Chinolonă

De la Wikipedia, enciclopedia liberă
(Redirecționat de la Fluorochinolonă)
Sari la navigare Sari la căutare
Chinolonă
Quinolone.svg
Structura generală a unui derivat fluorochinolinic: cu roșu este atomul de fluor din poziția 6, iar R sunt resturi alchilice (piperazil, ciclopropil, etc.)
Identificare
Cod ATCJ01M  Modificați la Wikidata

Chinolonele reprezintă un grup de medicamente chimioterapice sintetice cu spectru larg și cu efect bactericid. Cele mai importante chinolone utilizate în terapie sunt fluorochinolonele, care prezintă un atom de fluor în poziția 6 a nucleului chinolonic. Sunt antibiotice foarte eficiente și prezintă unele avantaje farmacocinetice (precum biodisponibilitatea orală mare și volumul de distribuție larg) și o activitate antimicrobiană caracterizată printr-un spectru larg de activitate.[1] Totuși, prezintă un mare risc în ceea ce privește reacțiile adverse (tendinite, rupturi de tendoane, neuropatii) și a dezvoltării bacteriilor de rezistență la fluorochinolone.[1]

Fluorochinolonele sunt active atât pe bacteriile Gram-pozitive, cât și pe cele Gram-negative. Exemple de astfel de medicamente sunt: ciprofloxacina, levofloxacina și moxifloxacina.[2][3]

Începând cu anul 2019, autorizația de punere pe piață pentru cele din generația 1 a fost retrasă din Uniunea Europeană, iar pentru celelalte antibiotice chinolonice rămase în uz s-au introdus restricții stricte de utilizare.[4][5]

Istoric[modificare | modificare sursă]

Deși nu este un derivat adevărat de chinolonă, ci un analog cu atom de azot (naftiridină), acidul nalidixic este considerat ca fiind prima chinolonă sinsteizată. Aceasta a fost introdusă încă din anul 1962 pentru tratamentul infecțiilor de tract urinar.[6] Acidul nalidixic a fost descoperit de către George Lesher și colegii săi în timpul încercării de a sintetiza derivați de clorochină.[7] Se consideră astfel că acidul nalidixic este predecesorul tuturor chinolonelor, inclusiv al fluorochinolonelor. De atunci, mai mult de 10.000 de analogi structurali au fost sintetizați, dar doar câțiva se află în terapie.

În anii 1970 au fost introduși în terapie alți compuși din prima generație, precum: acidul pipemidic și acidul oxolinic, ca forme îmbunătățite ale acidului nalidixic.[8] Acești agenți au fost utilizați în tratamentul multor infecții bacteriene, chiar și comune și necomplicate. Ulterior, au fost dezvoltate încă trei generații de fluorochinolone.

În iulie 2008, FDA a emis o atenționare black-box pentru utilizarea fluorochinolonelor, datorită reacțiilor adverse de afectare a tendoanelor.[9] În 2016, FDA a atenționat cu privire la alte efecte adverse periculoase asociate uzului oral sau injectabil, precum: neuropatia periferică și afectarea sistemului nervos central, cu recomandarea de restrângere a domeniului terapeutic.[10] Ulterior, și Agenția Europeană a Medicamentului a propus retragerea autorizațiilor de punere pe piață compușii din generația 1 și restricții stricte de utilizare pentru ceilalți reprezentanți.[4]

Utilizări medicale[modificare | modificare sursă]

Fluorochinolonele sunt utilizate pentru infecții localizate la nivelul aparatului genito-urinar, fiind utilizate adesea în tratamentul infecțiilor nosocomiale localizate în cateterele urinare. În alte cazuri, sunt prescrise doar în cazuri de multi-rezistență a agenților patogeni sau când terapia cu alte antibiotice nu a avut efect. Totuși, sunt și utilizate ca tratament de primă linie în cazul unor infecții acute de pielonefrită sau prostatită bacteriană.[11]

Efecte adverse[modificare | modificare sursă]

Efectele adverse produse de chinolone variază de la ușoare la severe. Sunt bine tolerate, totuși reacțiile adverse produce, chiar dacă sunt rare, pot fi foarte severe.[12] Tratamentul cu chinolone și fluorochinolone este asociat cu un risc (de aproximativ 0,08 - 0,20%) de afectare a tendoanelor, cu aparția tendinitelor și a rupturilor de tendoane.[13] Afectarea la nivelul sistemului nervos central este caracterizată de insomnie, agitație și rar convulsii și psihoză.[14] Alte efecte adverse posibile sunt: rupturi ale aortei,[15] dezvoltarea unei infecții cu Clostridium difficile (colită pseudomembranoasă), specifică tuturor antibioticelor cu spectru larg,[16] și exacerbarea simptomelor din miastenia gravis.[17]

Interacțiuni[modificare | modificare sursă]

Chinolonele și fluorochinolonele nu trebuie să fie asociate cu alte produse ce conțin cationi multivalenți, precum sunt antiacidele care conțin ioni de aluminiu sau magneziu, și de asemenea nici cu produse ce conțin calciu, fier sau zinc, întrucât acestea reduc invariabil absorbția orală de chimioterapic.[18] Alte medicamente care prezintă interacțiuni cu fluorochinolonele sunt: sucralfatul, probenecidul, cimetidina, teofilina, warfarina, antiviralele, fenitoina, ciclosporina, rifampina, pirazinamida și cicloserina.[18]

Mecanism de acțiune[modificare | modificare sursă]

Structura ADN-girazei bacteriene și a a ADN-ului bacterian, și legarea a două molecule de ciprofloxacină (verde)

Chinolonele își manifestă activitatea antibacteriană prin inhibarea despiralizării și duplicării ADN-ului bacterian.[19] Mai exact, acestea inhibă enzimele denumite girază, topoizomerază I și IV, care sunt implicate în replicarea ADN-ului, ceea ce duce la moartea celulei bacteriene.[20]

Celulele eucariote nu conțin ADN-girază și topoizomerază IV, totuși există dezbateri în ceea ce privește acțiunea fluorochinolonelor asupra ADN-ului sănătos al celulelor umane. S-a demonstrat că unii compuși din această clasă inhibă sinteza de ADN mitocondrial.[21][22][23][24]

Farmacologie[modificare | modificare sursă]

Farmacoforul sau unitatea structurală chimică ce conferă activitatea chinolonelor este nucleul chinolinic-carboxilic.[25] Introducerea diferiților substituenți pe acest nucleu a dus la obținerea unei varietății mari de compuși chinolonici, inclusiv cei care prezintă un atom de fluor în poziția 6. Totuși, acesta nu este necesar pentru activitatea antibacteriană, ci conferă lipofilie.[26]

Din punct de vedere farmacocinetic, prezintă o biodisponibilitate orală bună și un volum de distribuție larg.[1] Astfel, compușii mai noi se pretează uzului oral în favoarea administrării intravenoase, minimizând necesitatea spitalizării, și prezintă un timp de înjumătățire mai prelungit, ceea ce permite administrarea unei doze unice zilnice.[27]

Generații[modificare | modificare sursă]

Acid nalidixic - generația 1
Ciprofloxacină - generația a 2-a
Levofloxacină - generația a 3-a
Moxifloxacină - generația a 4-a

Generația 1[modificare | modificare sursă]

Sunt derivați de chinolonă:

Sunt analogi, dar nu chinolone:

Generația a 2-a[modificare | modificare sursă]

Generația a 3-a[modificare | modificare sursă]

Generația a 4-a[modificare | modificare sursă]

Note[modificare | modificare sursă]

  1. ^ a b c David C Hooper. „Fluoroquinolones - UpToDate”. Uptodate.com. Accesat în . 
  2. ^ Andersson MI, MacGowan AP (). „Development of the quinolones”. Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 51 (Suppl. S1): 1–11. doi:10.1093/jac/dkg212. 
  3. ^ Heeb, S.; Fletcher, M. P.; Chhabra, S. R.; Diggle, S. P.; Williams, P.; Cámara, M. (). „Quinolones: from antibiotics to autoinducers” (PDF). FEMS Microbiology Reviews. 35 (2): 247–274. doi:10.1111/j.1574-6976.2010.00247.x. PMC 3053476Accesibil gratuit. PMID 20738404. 
  4. ^ a b „Disabling and potentially permanent side effects lead to suspension or restrictions of quinolone and fluoroquinolone antibiotics”. European Medicines Agency. . 
  5. ^ Comunicat de presă EMA referitor la introducerea de noi restricții în urma reevaluării unor reacții adverse asociate cu utilizarea antibioticelor din clasa fluorochinolonelor și chinolonelor
  6. ^ sanofi-aventis U.S. LLC (septembrie 2008). „NegGram Caplets (nalidixic acid, USP)” (PDF). Food and Drug Administration. Accesat în . 
  7. ^ Wentland MP: In memoriam: George Y. Lesher, Ph.D., in Hooper DC, Wolfson JS (eds): Quinolone antimicrobial agents, ed 2., Washington DC, American Society for Microbiology : XIII - XIV, 1993.
  8. ^ Norris, S; Mandell, GL (). The quinolones: history and overview. San Diego: Academic Press Inc. pp. 1–22. 
  9. ^ „FDA orders 'black box' label on some antibiotics”. CNN. . Accesat în . 
  10. ^ „FDA Drug Safety Communication: FDA advises restricting fluoroquinolone antibiotic use for certain uncomplicated infections; warns about disabling side effects that can occur together”. FDA (în engleză). . 
  11. ^ Liu, H.; Mulholland, SG. (iulie 2005). „Appropriate antibiotic treatment of genitourinary infections in hospitalized patients”. American Journal of Medicine. 118 Suppl 7A (7): 14S–20S. doi:10.1016/j.amjmed.2005.05.009. PMID 15993673. 
  12. ^ Owens RC, Ambrose PG (iulie 2005). „Antimicrobial safety: focus on fluoroquinolones”. Clinical Infectious Diseases. 41 Suppl 2: S144–57. doi:10.1086/428055. PMID 15942881. 
  13. ^ Stephenson, AL; Wu, W; Cortes, D; Rochon, PA (septembrie 2013). „Tendon Injury and Fluoroquinolone Use: A Systematic Review”. Drug Safety. 36 (9): 709–21. doi:10.1007/s40264-013-0089-8. PMID 23888427. 
  14. ^ Galatti L, Giustini SE, Sessa A et al. (martie 2005). „Neuropsychiatric reactions to drugs: an analysis of spontaneous reports from general practitioners in Italy”. Pharmacological Research. 51 (3): 211–6. doi:10.1016/j.phrs.2004.08.003. PMID 15661570. 
  15. ^ „FDA warns about increased risk of ruptures or tears in the aorta blood vessel with fluoroquinolone antibiotics in certain patients”. FDA (în engleză). . Accesat în . 
  16. ^ Deshpande A, Pasupuleti V, Thota P et al. (septembrie 2013). „Community-associated Clostridium difficile infection and antibiotics: a meta-analysis”. Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 68 (9): 1951–61. doi:10.1093/jac/dkt129. PMID 23620467. 
  17. ^ De Sarro A, De Sarro G (martie 2001). „Adverse reactions to fluoroquinolones. an overview on mechanistic aspects”. Current Medicinal Chemistry. 8 (4): 371–84. doi:10.2174/0929867013373435. PMID 11172695. 
  18. ^ a b Fish DN (). „Fluoroquinolone Adverse Effects and Drug Interactions”. Pharmacotherapy. 21 (10 Suppl): 253S–272S. doi:10.1592/phco.21.16.253S.33993. 
  19. ^ Hooper, DC. (). „Emerging mechanisms of fluoroquinolone resistance”. Emerging Infectious Diseases. 7 (2): 337–41. doi:10.3201/eid0702.010239. PMC 2631735Accesibil gratuit. PMID 11294736. 
  20. ^ Aldred, KJ.; Kerns, RJ.; N., Osheroff (). „Mechanism of Quinolone Action and Resistance”. Biochemistry. 53 (10): 1565–1574. doi:10.1021/bi5000564. PMC 3985860Accesibil gratuit. PMID 24576155. 
  21. ^ Bergan T.; Bayer (). Pharmacokinetics of fluorinated quinolones. Academic Press. pp. 119–154. 
  22. ^ Bergan T; Dalhoff A; Thorsteinsson SB (). „A review of the pharmacokinetics and tissue penetration of ciprofloxacin”: 23–36. 
  23. ^ Castora, F. J.; Vissering, F. F.; Simpson, M. V. (septembrie 1983). „The effect of bacterial DNA gyrase inhibitors on DNA synthesis in mammalian mitochondria”. Biochimica et Biophysica Acta. 740 (4): 417–27. doi:10.1016/0167-4781(83)90090-8. PMID 6309236. 
  24. ^ Suto, MJ.; Domagala, JM.; Roland, GE.; Mailloux, GB.; Cohen, MA. (decembrie 1992). „Fluoroquinolones: relationships between structural variations, mammalian cell cytotoxicity, and antimicrobial activity”. Journal of Medicinal Chemistry. 35 (25): 4745–50. doi:10.1021/jm00103a013. PMID 1469702. 
  25. ^ Schaumann, R.; Rodloff, A. C. (ianuarie 2007). „Activities of Quinolones Against Obligately Anaerobic Bacteria” (PDF). Anti-Infective Agents in Medicinal Chemistry. 6 (1): 49–56. doi:10.2174/187152107779314179. Arhivat din original (PDF) la . Accesat în . 
  26. ^ Chang Y.H.; Se H.K.; Young K.K (). „Novel 5-amino-6-methylquinolone antibacterials: A new class of non-6-fluoroquinolones”. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 7 (14): 1875–1878. doi:10.1016/S0960-894X(97)00324-7. 
  27. ^ Zhanel GG, Fontaine S, Adam H, Schurek K, Mayer M, Noreddin AM, Gin AS, Rubinstein E, Hoban DJ (). „A Review of New Fluoroquinolones : Focus on their Use in Respiratory Tract Infections”. Treat Respir Med. 5 (6): 437–65. doi:10.2165/00151829-200605060-00009. PMID 17154673. 
  28. ^ a b c d e f g h i j Green, Gary; Oliphant, Catherine M. (februarie 2002). „Quinolones: A Comprehensive Review – February 1, 2002 – American Family Physician”. American Family Physician. 65 (3): 455–64. PMID 11858629. Arhivat din original la . Accesat în . 
  29. ^ a b c d Ambrose, Paul G.; Owens, Robert C., Jr (). „Clinical Usefulness Of Quinolones”. Seminars in Respiratory and Critical Care Medicine. Arhivat din original la . Accesat în . 
  30. ^ UN (). „Consolidated list of products – Pharmaceuticals 12th issue” (PDF). United Nations. Accesat în martie 2020. 
  31. ^ Schmid, Randolph E. (). „Drug Company Taking Tequin Off Market”. Associated Press. Arhivat din original la . Accesat în .