Paracetamol

Paracetamol
Identificare
Număr CAS	103-90-2
PubChem	1983
DrugBank	00316
ChemSpider	1906
UNII	362O9ITL9D
KEGG	D00217
ChEMBL	CHEMBL112
Cod ATC	N02BE01
SMILES	CC(=O)NC1=CC=C(C=C1)O
InChI	InChI=InChI=1S/C8H9NO2/c1-6(10)9-7-2-4-8(11)5-3-7/h2-5,11H,1H3,(H,9,10)
Date clinice
Cale de administrare	administrare orală administrare rectală[*]​ perfuzie intravenoasă injecție intramusculară[*]​
Date chimice
Formulă	C₈H₉NO₂
Masă molară	151,063 u.a.m.
Date fizice
Densitate	1,293 g/cm³
Punct de topire	168 °C
Solubilitate	14 g/l  (apă, 20 °C)

Paracetamolul (sau paraacetilaminofenol, acetaminofen) este un derivat de para-aminofenol din clasa anilidelor, cu acțiune analgezică și antipiretică. Acțiunea sa antiinflamatoare este practic inexistentă, dar acest lucru nu înseamnă că nu poate fi folosit în durerile cauzate de inflamații. Numele comerciale comune includ Tylenol și Panadol.La o doză standard, paracetamolul scade doar într-o mică măsură temperatura corpului; în acest sens este inferior ibuprofenului, iar beneficiile utilizării sale în cazul febrei sunt neclare. Paracetamolul poate ameliora durerea în cazul migrenei ușoare acute, dar doar într-o mică măsură în cazul durerii de cap episodice de tensiune.

Istoric

A fost sintetizat în 1873 prin reducerea p-nitrofenolului în mediu de acid acetic. Acetanilida (antifebrina) fusese deja descoperită în 1866, iar fenacetina în 1877 și se foloseau ca antipiretice și analgezice. Eventualele proprietăți terapeutice ale paracetamolului au fost ignorate la data descoperirii sale. În 1893 paracetamolul a fost decelat în urina pacienților cărora li se administrase fenacetină, iar în 1899 în cea a pacienților care luaseră acetanilidă. În ambele cazuri a fost considerat un metabolit neimportant din punct de vedere farmacologic al acestor medicamente. În 1946, Bernard Brodie și Julius Axelrod cercetau legăturile cauzale dintre analgezicele de tipul fenacetinei și acetanilidei și methemoglobinemie. Ei au descoperit că de fapt efectul analgezic al acetanilidei se datora metabolitului său, paracetamolul, și că la administrarea acestuia methemoglobinemia este mult redusă ca incidență și amploare.

Sinteza chimică

O variantă de sinteză o reprezintă acetilarea para-amino-fenolului cu anhidridă acetică:

p-amino-fenol + anhidridă acetică → p-acetil-amino-fenol + acid acetic

Acetilarea se poate realiza și cu acid acetic, însă are un randament mult mai mic, din cauza apei care rezultă din reacție.

Farmacologie

Paracetamolul are o excelentă biodisponibilitate după administrarea orală, și din acest motiv administraraea sa pe cale parenterală este extrem de rar folosită. Pe scurt, proprietățile sale terapeutice se explică prin inhibarea sintezei prostaglandinelor. Aceasta determină efectul analgezic (prin blocarea formării de prostaglandine E2 în sistemul nervos central și periferic) și pe cel antipiretic (la nivelul centrului termoreglării din hipotalamus. Sinteza prostaglandinelor este rezultatul acțiunii ciclooxigenazei, care este inhibată indirect de paracetamol.

Farmacocinetică

Model tridimensional al moleculei de paracetamol: Negru - Carbon; Alb - Hidrogen; Roșu - Oxigen; Albastru - Azot

Se absoarbe rapid și aproape complet din tubul digestiv, concentrația plasmatică maximă apărând la 40-60 de minute după ingestie. La maxim 4 ore absorbția este maximă. Difuzează în toate țesuturile, trecând inclusiv de bariera hematoencefalică. Timpul de înjumătățire este de 1-3 ore, dar crește până la 5 ore la nou-născuți și la pacienții cu insuficiență hepatică sau renală. La dozele terapeutice de 0,5-2 g legarea de proteinele plasmatice este de maxim 25% și minim 10%. La dozele toxice sau în cazul insuficienței hepatice ajunge până la 50%.

Metabolism și eliminare

80-90% este metabolizat în ficat prin conjugare, rezultând glucurono- (cea mai mare parte) și sulfoconjugați, excretați apoi în urină. 2% până la 4% se elimină sub formă neschimbată în urină, iar o mică fracțiune ia calea citocromului P450 din mitocondriile hepatice, fiind sursa unui metabolit foarte toxic, care este rapid inactivat prin conjugare cu glutation. Acest metabolit este apoi conjugat a doua oară cu cisteină și acid mercapturic și eliminat renal. Această oxidare cu 2 electroni a acetaminofenului la N acetilbenzosemichinonimină, de către PHS implică probabil formarea unui produs de oxidare cu un electron, Nacetil-benyosemichinonimină, radical liber, ambii metaboliți fiind implicați în toxicitatea renală. Există controverse în legătură cu identitatea acestui metabolit intermediar. O serie de dovezi experimentale sugerează că ar fi N-acetilimidoquinona. În afară de aceste căi de inactivare, în ficat paracetamolul mai suferă și conjugare cu cisteină și deacetilare (rezultând para-aminofenol).După cum se observă activarea în prezența citocromuli P450 conduce la hepatotoxicitate, iar activarea de către PHS duce la nefrotoxicitate, asta deoarece în zona medulară renală are nivele joase de Cit P450, dar nivele înalte de PHS.

Biotransformarea paracetamolului

Utilizare terapeutică

Indicații terapeutice

• Este utilizat în mod curent pentru tratamentul simptomatic al afecțiunilor care implică durere de intensitate slabă sau moderată:
  • cefalee
  • nevralgii dentare
  • dureri chirurgicale
  • artralgii nereumatismale
  • entorse, fracturi, luxații
  • dismenoree

Eficiența maximă a paracetamolului se obține în cazul durerilor slabe de origine non-viscerală.

• Ca antipiretic în hipertermiile de natură infecțioasă. Efectul antipiretic este proporțional cu temperatura: paracetamolul este complet ineficient în scăderea temperaturii normale

Căi de administrare

• Per os (oral)
• Rectal
• intravenos, pentru durerea postoperatorie

Efecte adverse

• Manifestări alergice urticariene
• Agranulocitoză sau granulocitopenie
• Anemie
• Trombocitopenie
• După doze toxice sau utilizare cronică: hepatotoxicitate cu necroză hepatică generalizată și ireversibilă
• Poate apărea dependența psihică de paracetamol, dar dezvoltarea toleranței și a dependenței fizice nu a fost semnalată.

Interacțiuni

• Alcoolul și barbituricele pot potența hepatotoxicitatea, dar numai la doze mari
• Modifică rezultatul dozării acidului uric în ser
• Modifică rezultatul dozării glucozei în ser (doar pentru metoda glucozo-oxidazei)
• Poate scadea tranzitoriu transaminazele, timpul de protrombină și bilirubina.
• Efectul său hepatotoxic este potențat de cofeină.

Contraindicații

• Hipersensibilitate la paracetamol
• Se impune prudență în cazul insuficienței hepatice sau renale și în hepatite
• Alcoolism

Toxicitate

Mecanismul celular al toxicității

În caz de supradozare căile de inactivare prin sulfo- și glucurono-conjugare se saturează și astfel se recurge la calea în mod normal minoritară, a citocromului P450 (oxidare). Metabolitul intermediar, foarte toxic datorită gradului mare de reactivitate, despre care se crede că este N-acetilimidoquinona, este rapid conjugat cu glutation. Gluationul poate deveni destul de repede insuficient în intoxicațiile masive, și astfel N-acetilimidoquinona liberă difuzează în citoplasma hepatocitelor, ajungând să reacționeze ireversibil cu glicoproteinele membranare. Sunt afectate și endomembranele, rezultând practic eliberarea așa-numitelor componenete "microsomale". Acesta este mecanismul de toxicitate al paracetamolului, dar și al altor compuși care epuizează rezervele hepatocelulare de glutation. Se ajunge la citoliză, cu necroză hepatică generalizată și implicit insuficiență hepatică. Majoritatea datelor experimentale indică faptul că depleția de glutation la care apare citoliza este de circa 70%. Semnele unei intoxicații apar la doze foarte variate, începând cu 5-8 g. În cazul indivizilor tarați sau al copiilor dozele periculoase pot fi mult mai mici.

Intoxicația

Relația dintre riscul de toxicitate hepatică manifestă, timp și concentrația plasmatică a paracetamolului. Se observă că pragul de alertă este o concentrație de 150 de µg/ml la 4 ore, și certitudinea afectării ireversibile a ficatului apare în cazul unei concentrații de 200 µg/ml la 4 ore. După 1-3 ore de la ingestia unei doze mai mari de 5-8 g apar primele semne care constau în:

• Greață
• Vărsături
• Anorexie
• Dureri abdominale

În intoxicațiile cu doze mult mai mari, acestea sunt înlocuite sau însoțite de:

• Agitație, delir
• Stupoare, obnubilare sau comă
• Hipotermie moderată
• Dispnee
• Hipotensiune arterială și tahicardie mergând până la șoc

Tratamentul intoxicației

Antidotul pentru intoxicația cu paracetamol este N-acetilcisteina. Aceasta trebuie administrată cât de repede posibil, în paralel cu diferite măsuri de tratament simptomatic, și cu monitorizarea funcțiilor vitale.

Este important de menționat faptul că o intoxicație cu paracetamol are o perioadă de evoluție critică de până la 72 de ore, în care pot să apară sau nu primele semne ale citolizei, manifestate bochimic prin creșterea marcată a transaminazelor și clinic prin semnele unei insuficiențe hepatice fulminante.

Paracetamolul este foarte toxic pentru câini, pisici și alte mamifere. Pentru aceste animale, doze foarte mici pot da intoxicații grave, letale. Din acest motiv paracetamolul este evitat de terapia veterinară.

Produse farmaceutice

Paracetamol, (cpr filmate), Efferalgan, (cpr ef, sirop, supozitoare), Panadol (cpr, sirop), Perfalgan (flac. injectabile i.v.) Se poate asocia cu codeina ptr potentarea efectelor (Napodoren, Ultracod) sau cu tramadol(Doreta).

Bibliografie

• Matthew J. Ellenhorn, Seth Schonwald, Gary Ordog, Jonathan Wasserberger: Ellenhorn's Medical Toxicology: Diagnosis and Treatment of Human Poisoning (Medical Toxicology), 2nd edition, 1997
• Lester M., Md. Haddad, Michael W. Shannon, j Winchester, Judy Fletcher Editor), Lames P. Winchester: Clinical Management of Poisoning and Drug Overdose
• Roman Vlaicu, Emilia Macavei, Ioan Mureșan: Practica urgențelor medicale, vol. 1, 1979

Legături externe

• „Acetaminophen”. Drug Information Portal. U.S. National Library of Medicine. 
• „Acetaminophen: Avoiding Liver Injury”. Food and Drug Administration (FDA). 24 iunie 2009. 
• „Evidence for the efficacy of pain medications” (PDF). National Safety Council (NSC). 26 august 2020. 
• en Pharmweb.net: O istorie a paracetamolului Arhivat în 17 septembrie 2006, la Wayback Machine.
• en Câteva elemente de chimie a paracetamolului
• en Julius Axelrod
• en TheMedicine.NET: Paracetamol Arhivat în 13 mai 2006, la Wayback Machine.
• ro Cofeina potențează efectele hepatotoxice ale acetaminofenului