Remdesivir

De la Wikipedia, enciclopedia liberă
Jump to navigation Jump to search
Remdesivir
Remdesivir.svg
Identificare
Număr CAS1809249-37-3  Modificați la Wikidata
PubChem121304016  Modificați la Wikidata
DrugBank14761  Modificați la Wikidata
ChemSpider58827832  Modificați la Wikidata
KEGGD11472  Modificați la Wikidata
SMILES
InChI
Date clinice
Cale de administrareperfuzie intravenoasă[*]  Modificați la Wikidata
Date chimice
FormulăC₂₇H₃₅N₆O₈P  Modificați la Wikidata
Masă molară602,585 g/mol  Modificați la Wikidata

Remdesivir (cod de dezvoltare GS-5734) este un nou medicament antiviral din clasa analogilor de nucleotide. Acesta a fost dezvoltat de Gilead Sciences ca tratament pentru boala virală Ebola și infecțiile cu virusul Marburg[1], deși ulterior s-a demonstrat că are activitate antivirală împotriva altor virusuri ARN monocatenare, precum virusul sincițial respirator, virusul Junin, febra hemoragică Lassa, virusul Nipah, virusul Hendra și coronavirusuri (inclusiv virusurile MERS și SARS)[2][3][4]. Actualmente este studiat pentru infecțiile cu SARS-CoV-2 și Henipavirus[5][6][7]. Bazat pe succesul împotriva altor infecții cu coronavirus, Gilead a furnizat remdesivir medicilor care au tratat un pacient american în Snohomish County, Washington în 2020, care era infectat cu SARS-CoV-2[8], și a furnizat compusul în China pentru efectuarea unor teste clinice pe indivizi infectați cu și fără simptome severe[9]. Food and Drug Administration din SUA a autorizat tratamentul de urgență pentru cazurile spitalizate foarte grave la începutul lunii mai 2020[10][11], după ce s-a demonstrat că are un efect de scurtare a perioadei de recuperare, dar nu și asupra ratei de supraviețuire[12].

Context[modificare | modificare sursă]

Pe 9 octombrie 2015, United States Army Medical Research Institute of Infectious Diseases (USAMRIID) a anunțat rezultate preclinice încurajatoare obținute de compusul GS-5734 în blocarea virusului Ebola în maimuțe Rhesus. Epidemia de Ebola din Africa de Vest a durat din 2013 până în 2016. Travis Warren, care era investigator principal al USAMRIID din 2007, a declarat că „munca este un rezultat al colaborării continue dintre USAMRIID și Gilead Sciences”. „Triajul inițial” al "colecției de compuși a Gilead Sciences pentru a găsi molecule cu activitate antivirală promițătoare” a fost realizată de cercetătorii de la Centrul pentru Controlul si Prevenirea Bolilor (CDC). Ca urmare a acestui efort, s-a recomandat ca GS-5734 „să fie dezvoltat în continuare ca un potențial tratament”. Concluziile lor au fost prezentate la adunarea anuală a Societății de Boli Infecțioase din America (IDSA), care a avut loc la Centrul de Convenții San Diego între 7 și 11 octombrie, și publicate în revista Nature[1]. Cercetarea pe Ebola a fost efectuată în cadrul laboratoarelor USAMRIID de izolare maximă de nivel de biosecuritate 4 ale Departamentului de Apărare, singura organizație a acestui Departament care are capacități de nivel maxim. Cercetarea a fost finanțată de Defence Threat Reduction Agency și de către Departamentului de Apărare.

Utilizare[modificare | modificare sursă]

Testele de laborator sugerează că remdesivir este eficient împotriva unei game largi de virusuri, inclusiv SARS-CoV și MERS-CoV. Medicamentul a fost folosit pentru a trata epidemia de Ebola din Africa de Vest din 2013-2016.

Virusul Ebola[modificare | modificare sursă]

Remdesivir a fost trecut rapid prin studii clinice ca urmare a epidemiei de Ebola din Africa de Vest din 2013-2016, în cele din urmă fiind folosit pe cel puțin un pacient uman în ciuda stadiului incipient al cercetărilor. Rezultatele preliminare au fost promițătoare și a fost folosit în starea de urgență cauzată de epidemia de Ebola din Kivu care a început în 2018, iar apoi în mai multe studii clinice, până în august 2019, când oficialii congolezi din domeniul sănătății au anunțat că este în mod semnificativ mai puțin eficace decât tratamentele cu anticorpi monoclonali, precum mAb114 și REGN-EB3. Cu toate acestea, studiile au stabilit profilul de siguranță al medicamentului[13][14][15][1][16][17][18][19].

Coronavirus[modificare | modificare sursă]

La sfârșitul lunii ianuarie 2020, ca răspuns la pandemia de coronaviroză COVID-19, Gilead a început testarea în laborator a remdesivir împotriva SARS-CoV-2, menționând că remdesivir este activ împotriva SARS și MERS pe modele de animale infectate CoV[3][20]. De asemenea, a furnizat remdesivir pentru tratament unui „număr mic de pacienți”, în colaborare cu autoritățile medicale din China[21]. La sfârșitul lunii ianuarie 2020, remdesivir a fost administrat primului pacient american care a fost confirmat cu SARS-CoV-2, în Snohomish County, Washington, pentru „uz compasional”, după ce starea sa a evoluat spre pneumonie. Deși nu pot fi trase concluzii pe baza unui singur tratament, starea pacientului s-a îmbunătățit în mod excepțional a doua zi[8] și a fost în cele din urmă externat[22]. De asemenea, la sfârșitul lunii ianuarie 2020, cercetătorii din China au raportat că remdesivir și alte două medicamente, hidroxiclorochină și favipiravir, par să aibă „efecte inhibitoare destul de bune” asupra SARS-CoV-2 (după cercetarea exploratorie care a examinat 30 de medicamente candidate), iar ulterior au fost depuse cererile pentru a începe testele clinice[23][24]. Pe 6 februarie 2020, un studiu clinic cu remdesivir a început în China[25].

Pe 17 martie 2020, remdesivir a fost autorizat provizoriu pentru utilizarea la pacienți COVID-19 în stare gravă în Cehia[26]. Deși nu pot fi trase concluzii definitive pe baza acestui singur tratament, rezultatele obținute după administrarea de remdesivir unui pacient italian în Genova, în vârstă de 79 de ani, au fost descrise ca fiind de succes pe 18 martie 2020. Alți pacienți au primit același tratament, dar aceste rezultate nu sunt cunoscute[27]. La acea dată, OMS a anunțat lansarea unui studiu clinic mare, cu patru ramuri (studiul SOLIDARITY), care include un grup de pacienți tratați cu remdesivir[28].

Pe 23 martie 2020, Gilead a suspendat accesul la remdesivir pentru uz compasional (cu excepția cazurilor de copii grav bolnavi și femei gravide) din motive legate de aprovizionare, invocând necesitatea de a continua furnizarea substanței pentru testare in studiile clinice[29].

Aplicații veterinare[modificare | modificare sursă]

În 2019 s-a demonstrat că forma activă a remdesivir, GS-441524, este o variantă promițătoare pentru tratarea peritonitei infecțioase feline cauzată de coronavirus[30].

Cu toate acestea, GS-441524 nu a fost evaluat sau aprobat de către FDA pentru tratamentul de coronavirusului felin sau peritonita infecțioasă felină.

Mecanism de acțiune și de rezistență[modificare | modificare sursă]

Remdesivir este un promedicament care metabolizează în forma sa activă GS-441524. Un analog nucleotidic al adenozinei, GS-441524 interferează cu acțiunea virală ARN polimerazei dependentă de ARN și evită corectura exoribonucleazei virale (ExoN), provocând o scădere a producției de ARN viral. Deși nu se cunoștea dacă termină lanțurile de ARN sau provoacă mutații în acestea[4], s-a descoperit că ARN polimeraza dependentă de ARN a virusului Ebola este inhibată în cea mai mare parte de întreruperea întârziată a lanțului[31].

În 2018 au fost identificate mutații în replicaza ARN a virusului hepatitei murine care cauzează rezistență parțială la remdesivir. Aceste mutații fac virusul mai puțin eficace în natură, iar cercetătorii cred că probabil mutațiile nu vor persista acolo unde medicamentul nu este utilizat[4].

Sinteză[modificare | modificare sursă]

Sinteza remdesivir în formule structurale.

Remdesivir poate fi sintetizat în mai multe etape din derivați ai ribozei. Figura de alături este una dintre căile de sinteză a remdesivir inventată de Chun și coautorii de la Gilead Sciences. În această metodă, intermediarul a este în primul rând preparat din L-alanină și fenil fosforodicloridat în prezență de trietilamină și diclormetan. Riboza protejată de triplu benzil este oxidată de dimetilsulfoxid cu anhidridă acetică pentru a produce intermediarul b lactonă. Pirolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina este bromurată, iar grupul de amine este protejat de excesul de clorură de trimetilsilil. n-Butillitiu suferă o reacție de schimb halogen-litiu cu bromură la -78 °C pentru a produce intermediarul c. Intermediarul b este apoi adăugat la o soluție conținând intermediarul c prin picurare. După stingerea reacției în soluție apoasă slab acidă, se obține un amestec de 1:1 anomeri. Acesta reacționează apoi cu un exces de cianură de trimetilsilil în diclormetan la -78 °C timp de 10 minute. Este adăugat trimetilsilil triflat și reacționează pentru încă 1 oră, iar amestecul este stins într-o soluție apoasă de bicarbonat de sodiu. Se obține un nitril intermediar. Grupul de protecție, benzil, este apoi eliminat cu triclorură de bor în diclormetan la -20 °C. Excesul de triclorură de bor este stins într-un amestec de carbonat de potasiu și metanol. Se obține un intermediar fără benzil. Izomerii sunt apoi separați prin HPLC. Compusul optic pur și intermediarul a reacționează cu trimetil fosfat și metilimidazol pentru a obține un amestec diastereoizomeric de remdesivir. În cele din urmă, remdesivir optic pur poate fi obținut prin metode de rezoluție chirală.

Vezi și[modificare | modificare sursă]

Note[modificare | modificare sursă]

  1. ^ a b c „Therapeutic efficacy of the small molecule GS-5734 against Ebola virus in rhesus monkeys”. Nature. 531 (7594): 381–5. martie 2016. doi:10.1038/nature17180. PMC 5551389Accesibil gratuit. PMID 26934220. 
  2. ^ „GS-5734 and its parent nucleoside analog inhibit Filo-, Pneumo-, and Paramyxoviruses”. Scientific Reports. 7 (1): 43395. martie 2017. Bibcode:2017NatSR...743395L. doi:10.1038/srep43395. PMC 5338263Accesibil gratuit. PMID 28262699. 
  3. ^ a b „Broad-spectrum antiviral GS-5734 inhibits both epidemic and zoonotic coronaviruses”. Science Translational Medicine. 9 (396): eaal3653. iunie 2017. doi:10.1126/scitranslmed.aal3653. PMC 5567817Accesibil gratuit. PMID 28659436. 
  4. ^ a b c „Coronavirus Susceptibility to the Antiviral Remdesivir (GS-5734) Is Mediated by the Viral Polymerase and the Proofreading Exoribonuclease”. mBio. 9 (2). martie 2018. doi:10.1128/mBio.00221-18. PMC 5844999Accesibil gratuit. PMID 29511076. 
  5. ^ Brunk, Doug. „Remdesivir Under Study as Treatment for Novel Coronavirus”. Medscape. Accesat în . 
  6. ^ „Experimental Ebola drug 'remdesivir' may help protect against Nipah virus, say scientists”. Times Now Digital. . 
  7. ^ The Wire Staff (). „Scientists Claim Drug Designed to Beat Ebola Also Fights Off Nipah”. The Wire. 
  8. ^ a b „First Case of 2019 Novel Coronavirus in the United States”. The New England Journal of Medicine. 382 (10): 929–936. martie 2020. doi:10.1056/NEJMoa2001191. PMID 32004427 Verificați valoarea |pmid= (ajutor). 
  9. ^ Johnson, Carolyn Y. (). „Scientists Hope an Antiviral Drug Being Tested in China Could Help Patients”. The Washington Post. Accesat în . 
  10. ^ „Remdesivir EUA Letter of Authorization”. 
  11. ^ 'Solidarity' clinical trial for COVID-19 treatment”. World Health Organization. . Accesat în . 
  12. ^ „NIH Clinical Trial Shows Remdesivir Accelerates Recovery from Advanced COVID-19”. NIH: National Institute of Allergy and Infectious Diseases (în engleză). Accesat în . 
  13. ^ Preidt, Robert (). „Experimental Drug Shows Promise Against Dangerous Viruses: Medicine worked in lab tests against germs that cause SARS and MERS infections”. Arhivat din original la . 
  14. ^ Cihlar, Tomas (). „Discovery and Development of GS-5734, a Novel Nucleotide Prodrug with Broad Spectrum Anti-Filovirus Activity”. FANG-WHO Workshop, Fort Detrick, MD. Gilead Sciences. 
  15. ^ „Nucleotide Prodrug GS-5734 Is a Broad-Spectrum Filovirus Inhibitor That Provides Complete Therapeutic Protection Against the Development of Ebola Virus Disease (EVD) in Infected Non-human Primates”. Open Forum Infectious Diseases. 2 (suppl 1): LB–2. . doi:10.1093/ofid/ofv130.02. 
  16. ^ „Late Ebola virus relapse causing meningoencephalitis: a case report”. Lancet. 388 (10043): 498–503. iulie 2016. doi:10.1016/S0140-6736(16)30386-5. PMC 4967715Accesibil gratuit. PMID 27209148. 
  17. ^ Dwyer, Colin (). „Ebola Treatment Trials Launched In Democratic Republic Of The Congo Amid Outbreak”. National Public Radio. Accesat în . 
  18. ^ McNeil, Donald G. (). „A Cure for Ebola? Two New Treatments Prove Highly Effective in Congo”. The New York Times. Accesat în . 
  19. ^ Molteni, Megan (). „Ebola is Now Curable. Here's How The New Treatments Work”. Wired. Accesat în . 
  20. ^ Joseph, Saumya Sibi; Samuel, Maju (). „Gilead working with China to test Ebola drug as new coronavirus treatment”. Thomson Reuters. Arhivat din original la . Accesat în . 
  21. ^ Taylor, Nick Paul (). „Gilead mulls repositioning failed Ebola drug in China virus”. Fierce Biotech. Accesat în . 
  22. ^ Harmon, Amy (). „Inside the Race to Contain America's First Coronavirus Case”. The New York Times (în engleză). ISSN 0362-4331. Accesat în . 
  23. ^ Zhao, Yuning (). „Three drugs fairly effective on novel coronavirus at cellular level”. Arhivat din original la . Accesat în . 
  24. ^ „Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro”. Cell Research. 30 (3): 269–271. martie 2020. doi:10.1038/s41422-020-0282-0. PMID 32020029 Verificați valoarea |pmid= (ajutor). 
  25. ^ Grady, Denise (). „China Begins Testing an Antiviral Drug in Coronavirus Patients”. The New York Times (în engleză). ISSN 0362-4331. Accesat în . 
  26. ^ „Data” (PDF). www.mzcr.cz. Accesat în . 
  27. ^ „Coronavirus: a Genova c'è primo guarito con Remdesivir - Liguria” [Coronavirus: The first cured with Remdesivir in Genoa]. Agenzia ANSA (în italiană). . 
  28. ^ „UN health chief announces global 'solidarity trial' to jumpstart search for COVID-19 treatment”. UN News. . 
  29. ^ Cerullo, Megan (). „Gilead suspends emergency access to experimental coronavirus drug remdesivir”. CBS News. Accesat în . 
  30. ^ „Efficacy and safety of the nucleoside analog GS-441524 for treatment of cats with naturally occurring feline infectious peritonitis”. Journal of Feline Medicine and Surgery. 21 (4): 271–281. aprilie 2019. doi:10.1177/1098612X19825701. PMC 6435921Accesibil gratuit Verificați valoarea |pmc= (ajutor). PMID 30755068. 
  31. ^ „Mechanism of Inhibition of Ebola Virus RNA-Dependent RNA Polymerase by Remdesivir”. Viruses. 11 (4): 326. aprilie 2019. doi:10.3390/v11040326. PMC 6520719Accesibil gratuit Verificați valoarea |pmc= (ajutor). PMID 30987343.