Interferon

De la Wikipedia, enciclopedia liberă
Salt la: Navigare, căutare
Structura moleculară a interferonului-alfa uman

Interferonii (IFN) sunt proteine naturale produse de către celule ale sistemului imunitar de cele mai multe vertebrate, ca răspuns la provocările de agenți străini, cum ar fi viruși, paraziți și de celule tumorale.[1] Interferonii aparțin marii clase de glicoproteine cunoscută ca citokine. Interferonii sunt produși de o mare varietate de celule, ca răspuns la prezența dublu-helix ARN, un indicator-cheie de infecție virală. Interferonii asistă răspunsul imun prin inhibarea replicării virale în celulele gazdă, activarea celulelor natural ucigașe și macrofagelor, creșterea numărului de antigen de prezentare a limfocitelor, determinând rezistența celulelor gazdă la infecții virale. Interferonii sunt numiti astfel datorita abilitatii lor de a interfera cu replicarea virala din celulele gazda. Interferonii au si alte functii: activeaza imunitatea celulara reprezentata de celulele Natural Killer si de macrofage; cresc recunoasterea infectiilor si a celulelor tumorale prin stimularea prezentarii de antigene limfocitelor T si cresc abilitatea celulelor neinfectate de a rezista unei noi infectii virale.

Tipuri de interferon[modificare | modificare sursă]

Pe baza tipului de receptor prin care actioneaza interferonii umani se clasifica in 3 tipuri majore:

  • Interferon tipul I: toti interferonii tipul I se leaga de un complex receptor celular de suprafata specific numit IFNAR constituit din lanturile IFNAR1 si IFNAR2. Interferonii tipul I prezenti la om sunt alfa-IFN, beta-IFN si omega-IFN.
  • Interferon tipul II: se leaga de IFNGR. La om din acest tip de interferon face parte gama-IFN.
  • Interferon tipul III: actioneaza prin intermediul unui complex receptor constand din IL10R2 si IFNLR1

Functia[modificare | modificare sursă]

Toti interferonii au in comun unele efecte: sunt agenti antivirali si antitumorali.

Cand o celula infectata moare datorita unui virus citolitic sunt eliberate particule virale care pot infecta celule invecinate. Totusi celulele infectate pot sa avertizeze celulele invecinate de prezenta virusului eliberand interferon. Ca raspuns la interferon celulele invecinate produc mari cantitati de protein kinaza R (PKR). Aceasta enzima fosforileaza o proteina numita eIF-2 care este un factor de initiere a translatiei in celulele eucariote. Proteina eIF-2 formeaza un complex inactiv cu o alta proteina numita eIF2B pentru a reduce sinteza proteica in celula. O alta enzima celulara L-ARN-aza distruge ARN-ul din celula pentru a reduce sinteza atat a proteinelor virale si a celor proprii. Inhibarea sintezei proteice distruge atat virusul cat si celula infectata. Interferonii induc de asemenea producerea a sute de alte proteine cu rol in combaterea virusurilor. Limiteaza raspandirea virusurilor prin stimularea activitatii p53 care omoara celulele infectate viral prin promovarea apoptozei. O alta functie a interferonului este de a stimula complexul major de histocompatibilitate moleculele MHC I si MHC II si creste activitatea imunoproteazelor. Expresia a MHC I creste prezentarea peptidelor virale limfocitelor T citotoxice , in timp ce imunoproteazele proceseaza peptidele virale care vor fi atasate moleculelor MHC I crescand recunoasterea si omorarea celulelor infectate de catre limfocitele T. Expresia a MHC II creste prezentarea peptidelor virale limfocitelor T helper; acestea elibereaza citokine care semnaleaza si coordoneaza activitatea altor celule imune cum sunt macrofagele si celulele Natural Killer.

Inductia de interferoni[modificare | modificare sursă]

Productia de interferoni apare predominant ca raspuns la microbi cum sunt virusurile, bacterii cu dezvoltare intracelulara si produsii lor. Legarea moleculelor apartinand microbilor (glicoproteine virale, ARN viral, endotoxine bacteriene, flageli bacterieni) de pattern recognition receptors pot declansa eliberarea de interferoni. Receptorii Toll-like 3 au rolul cel mai important in producerea interferonului ca raspuns la prezenta virusurilor cu ARN dublu-catenar; ligandul acestui receptor este ARN-ul dublu-catenar. Dupa legarea ARN-ului dublu-catenar receptorul activeaza factorii de transcriptie IRF3 si NF-kB care sunt importanti in initierea sintezei a numeroase proteine inflamatorii. Eliberarea IFN din celula este indus de asemenea de factori mitogeni. Alte citokine cum sunt IL1, IL12, TNF si CSF pot de asemenea sa intensifice productia de IFN.

Semnalizarea[modificare | modificare sursă]

Prin interactiunea cu receptorii lor specifici IFN activeaza transductorul semnalului si complexul activator al transcriptiei(STAT); STAT sunt o familei de factori ai transcriptiei care regleaza expresia anumitor gene ale sistemului imun. Unele complexe STAT sunt activate atat de tipul I cat de tipul II de IFN. Totusi fiecare tip de IFN activeaza un tip unic de STAT. Activarea STAT initeaza cea mai bine definita cale celulara de semnalizare pt toti IFN, calea clasica de semnalizare Janus kinase-STAT(JAK-STAT). In aceasta cale Janus kinase se asociaza cu receptorii pt IFN si ca urmare este fosforilat STAT1 si STAT2. Ca rezultat un factor genetic stimulat de IFN (ISGF3) este format si transportat in nucleul celulei. In interiorul nucleului complexul ISGF3 se leaga de o secventa specifica de nucleotide numita IFN-stimulated response elements (ISREs) si de promotorii anumitor gene numite gene stimulante de IFN (ISG). Legarea complexului ISGF3 si a altor elemente de transcriptie, activate de semnalizarea prin IFN, de aceste elemente reglatorii specifice induc transcriptia acestor gene. Dimeri apartinand STAT initeaza transcriptia genelor prin legarea de site-uri activate de IFN (GAS) in promotorii genetici. Tipul I de IFN poate induce expresia genero fie prin elementele ISRE sau GAS, dar incutia genetica prin tipul II de IFN se realizeaza doar in prezenta elementelor GAS. IFN poate activa si alte cascade semnalizatoare. Atat tipul I cat si tipul II de IFN activeaza un membru al familiei CRK de proteine adaptatoare numit CRKL, un adaptator nuclear pt STAT5 care regleaza semnalizarea prin calea C3G/Rap1. Tipul I de IFN activeaza de asemenea proteinkinasa p38 mitogen(MAP kinase) pt a induce transcriptia genetica. Efectele antivirale si antiproliferative specifice interferonului rezulta din semnalizarea prin kinasa p38MAP. Cascada kinazei 3-fosfatidil-inozitol(PI3K) este de asemenea reglata de tipul I si tipul II de IFN. PI3K activeaza o enzima (kinaza 1 P70-S6) care stimuleaza sinteza proteica si proliferarea celulara; fosforileaza proteina ribozomala s6 implicata in sinteza proteica si fosforileaza o proteina represoare a translatiei (eukaryotic translation-initiation factor 4E-binding protein 1 (EIF4EBP1) pt a o dezactiva.

Rezistenta virusurilor la interferon[modificare | modificare sursă]

Multe virusuri au dezvoltat mecanisme de rezistenta la actiunea interferonului. Ei impiedica raspunsul la IFN prin blocarea sistemelor de semnalizare, previn produce rea de IFN si prin inhibarea functiilor proteinelor stimulate de IFN. Virusurile care inhiba semnalizarea prin IFnN sunt Japanese Encephalitis Virus(JEV), virusuri din familia Herpetoviridae cum sunt virusul citomegalic(CMV) si herpesvirusurile asociate sarcomului Kaposi. Proteinele virale care afecteaza semnalizarea prin IFN sunt: antigenul nuclear EBV1 si antigenul nuclear EBV2 apartinand virusului Epstein-Barr, antigenul T al virusului Polyoma, proteina E7 al virusului HPV. Unele tipuri de Poxvirusuri produc omologi ai receptorilor pt IFN care se leaga de acestia si impiedica legarea IFN de receptorul sau celular. Reovirusurile codifica o proteina care se leaga de ARN-ul dublu-catenar pt a preveni activitatea proteinkinazei ARN-dependente. Abilitatea IFN de a produce proteine prin interferon stimulated genes (ISGs) poate fi de asemenea afectata. Unele virusuri evita activitatea antivirala a IFN prin mutatii genetice. Virusul gripal H5N1 este rezistent la actiunea IFN si a altor cytokine printr-o schimbare a unui singur aminoacid din structura proteinei Non-Structurale 1.

Referințe[modificare | modificare sursă]

  1. ^ De Andrea, M; Gariglio, M; Gioia, D; Landolfo, S; Ravera, R (). „The interferon system: an overview”. Eur J Paediatr Neurol. 6 Suppl A (6): A41–58. PMID 12365360.