Scleroză multiplă

De la Wikipedia, enciclopedia liberă
Salt la: Navigare, căutare
Scleroză multiplă
Clasificare și resurse externe

Demielinizare datorată SM. Țesutul colorat CD68 arată câteva macrofage în zona leziunii, la scara originală de 1:100
ICD-10 G35
ICD-9 340
OMIM 126200
DiseasesDB 8412
MedlinePlus 000737
eMedicine neuro/228 oph/179 emerg/321 pmr/82radio/461
MeSH D009103
GeneReviews Overview

Scleroza multiplă (MS), numită şi scleroză în plăci, scleroză diseminată sau encefalomielită diseminată, este o boală inflamatorie în care tecile izolatoare ale celulelor nervoase din creier și măduva spinării sunt deteriorate. Această deteriorare afectează capacitatea sistemului nervos de a comunica, producând o plajă largă de semne și simptome,[1][2] incluzând handicapuri fizice, mentale[2] și uneori probleme psihice.[3] SM ia diferite forme, noi simptome apărând fie în atacuri sporadice (forme de recădere) sau agravându-se cu trecerea timpului (forme progresive).[4] Între episoade, simptomele pot dispărea complet; totuși, adesea rezultă probleme neurologice permanente, în special în stadii mai avansate ale bolii.[4]

În timp ce cauza bolii nu este clară, se crede că mecanismul ei ar fi fie o boală autoimună, fie un defect al celulelor care produc mielină.[5] Printre cauzele propuse se numără factori genetici și de mediu, cum ar fi infecțiile.[2][6] SM este de obicei diagnosticată pe baza prezenței semnelor și simptomelor și a rezultatelor testelor medicale corespunzătoare.

Nu se cunoaşte nici un tratament pentru scleroza multiplă. Diversele terapii urmăresc să îmbunătățească funcțiile după fiecare episod și să prevină noi episoade.[2] Medicamentele folosite pentru a trata SM, deși au o eficacitate destul de mică, pot avea efecte adverse și pot fi greu tolerate. Numeroase persoane urmează tratamente alternative, în pofida lipsei de dovezi privind eficacitatea acestora. Rezultatul pe termen lung este dificil de prognosticat; rezultatele bune se întâlnesc mai adesea la femei, la cei care dobândesc boala din tinerețe, la pacienţii cu recăderi și la cei care au avut la început doar puține episoade.[7] Speranța de viață este cu 5-10 ani mai mică decât la populația care nu suferă de această boală.[1]

Conform datelor din 2008, între 2 și 2,5 milioane de oameni erau afectați la nivel mondial, incidenţa variind puternic în diferite regiuni ale globului și în funcție de populație.[8] Boala debutează de obicei între vârstele de 20 și 50 ani, fiind de două ori mai des întâlnită la femei decât la bărbați.[9] Numele de scleroză multiplă se referă la cicatricile (sclerele —mai cunoscute sub numele de plăci sau leziuni) aflate în special în substanţa albă a creierului și măduvei spinării.[10] SM a fost descrisă pentru prima oară în 1868 de Jean-Martin Charcot.[10] Un număr de tratamente noi și metode de diagnostic sunt în curs de dezvoltare.

Semne și simptome[modificare | modificare sursă]

Simptomele principale ale sclerozei multiple

O persoană cu SM poate avea aproape orice fel de simptom sau semn neurologic, problemele sistemului nervos autonomic, cele vizuale, motorii și senzoriale fiind cele mai frecvente.[1] Simptomele specifice sunt determinate prin locația leziunilor din cadrul sistemului nervos și pot include pierderi ale sensibilității sau modificări ale senzațiilor cum ar fi înțepături, furnicături sau amorțeli, slăbiciune musculară, reflexe foarte pronunțate, spasme musculare sau dificultăți de mișcare; dificultăți de coordonare și echilibru (ataxie); probleme în vorbire sau de înghițire, probleme vizuale (nistagmus, nevropatie optică sau vedere dublă), oboseală, dureri acute sau cronice și afectarea vezicii urinare și a intestinelor, etc.[1] De asemenea, sunt frecvente dificultățile cognitive și problemele emoționale cum ar fi depresia sau dispoziția instabilă.[1] Fenomenul lui Uhthoff, o înrăutățire a simptomelor datorată expunerii la temperaturi mai ridicate, și semnul lui Lhermitte, o senzație de curentare de-a lungul spatelui, produsă de înclinarea gâtului, sunt deosebit de caracteristice pentru SM.[1] Măsura principală pentru debilitarea produsă și pentru severitatea bolii este Scala Extinsă a Stării de Incapacitate (EDSS); alte metode de evaluare, cum ar fi indicatorii funcţionali compuşi ai sclerozei multiple sau Multiple Sclerosis Functional Composite, sunt din ce în ce mai des folosite în cercetare.[11][12][13]

Boala debutează în 85% din cazuri ca un sindrom clinic izolat de-a lungul câtorva zile, 45% din cazuri având probleme motorii sau senzoriale, 20% având nevropatie optică, iar 10% având simptome legate de disfuncțiile trunchiului encefalic, în timp ce restul de 25% au mai mult de una din dificultățile enumerate mai sus.[14] Evoluția simptomelor urmează inițial două tipare generale, fie ca episoade de înrăutățire bruscă, durând cel puțin câteva zile până la câteva luni (numite recidive, exacerbări, accese, atacuri sau recăderi) urmate de îmbunătățire (85% din cazuri) sau o înrăutățire treptată lipsită de perioade de recuperare (10-15% din cazuri).[9] O combinație a acestor două tipare este de asemenea posibilă[4] sau se poate întâmpla ca pacienții să pornească cu un traiect de recidivă și remisie care se transformă mai târziu forma progresivă.[9] Recidivele sunt de obicei imprevizibile, apărând fără semne de avertizare.[1] Rareori se produc mai mult de două recăderi pe an.[1] Unele recăderi sunt totuși precedate de factori declanșatori obișnuiți și apar mai des primăvara și vara.[15] În mod asemănător, infecțiile virale, cum ar fi răceala comună, gripa și gastroenterita sporesc riscul acestor recăderi.[1] De asemenea, stresul poate produce astfel de atacuri.[16] Sarcina scade riscul de recădere; totuși, în primele luni de la sarcină riscul crește.[1] Pe ansamblu, sarcina nu pare să influențeze incapacitatea pe termen lung.[1] Despre mai multe evenimente s-a dovedit că nu afectează riscul de recădere, acestea fiind vaccinările, lactația,[1] traumele fizice[17] și fenomenul Uhthoff.[15]

Cauze[modificare | modificare sursă]

Cauza SM este necunoscută; totuși, se crede că este rezultatul unei combinații de factori de mediu, cum ar fi agenții infecțioși, și factori genetici.[1] Teoriile încearcă să combine datele pentru a forma o explicație probabilă, dar nicio astfel de explicație nu s-a impus. Deşi există un număr de factori de mediu care produc riscul de boală și deși unii dintre ei pot fi parțial modificați, este nevoie de cercetări suplimentare pentru a determina dacă eliminarea lor ar putea preveni SM.[18]

Geografie[modificare | modificare sursă]

SM este mai întâlnită la oamenii care trăiesc mai departe de ecuator, deși există și excepții.[1][19] Aceste excepții includ grupuri etnice la care riscul este mic deși sunt departe de ecuator, cum ar fi sami, amerindienii, huteriții canadieni, maorii din Noua Zeelandă,[20] și inuiții canadieni,[9] la fel cum există grupuri cu risc mare dar care trăiesc aproape de ecuator, cum ar fi sarzii,[9] palestinienii si parsii.[20] Cauza acestei distribuții geografice nu este clară.[9] În timp ce gradientul nord-sud de apariție a bolii este în scădere,[19] în anul 2010 el era încă prezent.[9]

SM este mai întâlnită în regiunile cu populații nord-europene[1] iar variația geografică poate reflecta pur și simplu distribuţia globală a acestei populații cu risc înalt.[9] Expunerea scăzută la lumina Soarelui, ceea ce are ca rezultat producția scăzută de viamina D a fost de asemenea propusă drept explicație.[21][22] O legătură între anotimpul nașterii și MS ar susține această idee, în emisfera nordică existând mai puţini pacienți născuți în noiembrie decât în luna mai.[23] Factorii de mediu pot juca un rol de-a lungul copilăriei; unele studii au constatat că oamenii care se mută într-altă regiune a lumii înainte de a împlini 15 ani prezintă riscul de SM corespunzător acelei regiuni. Dacă imigrarea are loc după vârsta de 15 ani, persoanele respective păstrează riscul de SM corespunzător țării de origine.[1][18] Există unele dovezi că efectul imigrării ar putea influența și persoanele cu vârsta de peste 15 ani (în momentul imigrării).[1]

Genetică[modificare | modificare sursă]

Regiunea HLA a cromozomului 6. Schimbările din această zonă sporesc probabilitatea de apariţie a SM.

SM nu este considerată boală ereditară; totuși, s-a demonstrat că un număr de variații genetice sporesc riscul de SM.[24] Probabilitatea este mai mare la rudele unei persoane afectate, cu un risc mai mare la cei la care legătura de rudenie este mai puternică.[2] La gemenii univitelini, ambii sunt afectați în 30% din cazuri, în timp ce la gemenii diferiți acest procentaj este în jur de 5%, iar la frați/surori care nu sunt gemeni este de 2,5%, cu un procentaj și mai scăzut la cei care sunt doar pe jumătate frați sau surori.[1][2][25] Dacă ambii părinţi sunt afectați, riscul la copii este de 10 ori mai mare decât în general.[9] SM este de asemenea mai întâlnită la unele grupuri etnice decât la altele.[26]

Genele specifice care au fost corelate cu MS includ diferențe ale sistemului antigenului leucocitar uman (human leucocyte antigen, HLA) — un grup de gene de pe cromozomul 6 care servește drept complex major de histocompatibilitate (MHC).[1] Că schimbările din regiunea HLA sunt asociate cu riscul de SM se știe de treizeci de ani;[27] mai mult, s-a constatat că aceeași regiune este responsabilă de apariţia unor alte boli autoimune, cum ar fi diabet de tipul I și lupus eritematos sistemic.[27] Cele mai solide rezultate se referă la asocierea dintre scleroza multiplă și alelele MHC DR15 și DQ6.[1] S-a constatat că alți loci au un efect protector, cum ar fi HLA-C554 și HLA-DRB1*11.[1] Pe ansamblu, se estimează că modificările HLA sunt responsabile pentru 20-60% din predispoziția genetică pentru SM.[27] Prin metodele genetice moderne (studii de asociere la nivelul întregului genom) s-au descoperit cel puțin douăsprezece alte gene în afară de locusul HLA care cresc ușor probabilitatea de apariţie a MS.[27]

Agenţi infecţioşi[modificare | modificare sursă]

Numeroşi microbi au fost propuşi ca factori declanşatori ai SM, însă niciunul nu a fost confirmat.[2] Mutarea la o vârstă mică dintr-o anumită zonă a globului în alta modifică riscul de apariţie a SM la persoana respectivă.[6] O posibilă explicaţie este faptul că un anumit tip de infecţie, produsă de un microb răspândit, mai degrabă decât de unul rar, este asociată cu această afecţiune.[6] Printre mecanismele propuse se numără ipoteza igienei şi ipoteza prevalenţei. Conform ipotezei igienei, expunerea la vârste mici la anumiţi agenţi infecţioşi are un rol protector, boala fiind reacţia la contactul la vârste mai mari cu respectivii agenţi.[1] Ipoteza prevalenţei presupune că boala este provocată de un agent infecţios mai frecvent în regiunile unde SM este mai frecventă, unde, în majoritatea cazurilor, produce o infecţie permanentă asimptomatică. Demielinizarea apare doar în câteva cazuri, puţine la număr, şi după mulţi ani.[6][28] Ipoteza igienei a beneficiat de mai multă susţinere decât ipoteza prevalenţei.[6]

În favoarea unei cauze virale există următoarele dovezi: prezenţa unor benzi oligoclonale în creierul şi în lichidul cefalorahidian al majorităţii persoanelor cu SM, asocierea mai multor viruşi cu demielinizarea la om encefalomielită, şi apariţia demielinizării la animale în urma unor infecţii virale.[29] Viruşii din categoria virusului herpetic uman sunt un potenţial candidat. Persoanele care nu au suferit niciodată de o infecţie cu virusul Epstein-Barr sunt expuse unui risc redus de a contracta SM, în timp ce persoanele infectate ca adulţi tineri sunt expuse unui risc mai mare decât persoanele expuse la vârste mai mici.[1][6] Deşi unii consideră că acest fapt contrazice ipoteza igienei, de vreme ce persoanele neinfectate au crescut probabil într-un mediu mai igienic,[6] alţii consideră că nu există nicio contradicţie, deoarece boala este declanşată de un prim contact cu virusul respectiv la o vârstă mai înaintată.[1] Printre alte boli posibil asociate se numără rujeola, oreionul şi rubeola.[1]

Altele[modificare | modificare sursă]

S-a demonstrat că fumatul constituie un factor de risc independent pentru SM.[21] Stresul poate fi un factor de risc, deşi dovezile în acest sens sunt neconcludente.[18] A fost evaluată asocierea cu expunerea şi toxinele — în principal solvenţi — de la locul de muncă, însă nu s-au obţinut concluzii clare.[18] S-au studiat vaccinurile ca posibile cauze; totuşi, majoritatea studiilor nu au relevat nicio asociere.[18] Au fost examinaţi şi alţi factori de risc posibili, de exemplu alimentaţia şi aportul de hormoni; cu toate acestea, dovezile asocierii dintre acestea şi boală sunt „rare şi neconvingătoare”.[21] Guta apare mai rar decât ar fi de aşteptat, şi s-a constatat că persoanele cu SM au valori mai mici ale acidului uric. Aceste fapte au generat teoria conform căreia acidul uric are un rol protector, deşi semnificaţia exactă a acidului uric rămâne necunoscută.[30]

Fiziopatologie[modificare | modificare sursă]

Cele trei caracteristici principale ale SM sunt apariţia leziunilor (numite şi plăci) în sistemul nervos central, inflamaţia şi distrugerea tecii de mielină a neuronilor. Aceste caracteristici interacţionează într-un mod complex şi încă neînţeles pe deplin, producând distrugerea ţesutului nervos, şi prin urmare semnele şi simptomele bolii.[1] În plus, se crede că SM este o afecţiune imuno-mediată care apare din cauza interacţiunii dintre caracteristicile genetice ale persoanei şi factori de mediu încă neidentificaţi.[2] Se crede că deteriorarea este produsă în parte de faptul că propriul sistem imunitar al pacientului atacă sistemul nervos al acestuia.[1]

Leziuni[modificare | modificare sursă]

Demielinizare în SM. Coloraţia Klüver-Barrera a mielinei evidenţiază zona decolorată a leziunii (scara originală de 1:100).

Denumirea de scleroză multiplă se referă la cicatricele (sclerele, mai bine cunoscute sub denumirea de plăci sau leziuni) care se formează în sistemul nervos. Aceste leziuni afectează cel mai frecvent substanţa albă din nervul optic, trunchiul cerebral, nucleii bazali şi măduva spinării, sau porţiunile de substanţă albă aflate lângă ventriculii laterali.[1] Celulele din substanţa albă au funcţia de a transmite semnalele dintre porţiunile de substanţă cenuşie, unde se realizează procesarea, şi restul corpului. Sistemul nervos periferic este rareori implicat.[2]

Specific, SM implică pierderea de oligodendrocite, celulele care creează şi menţin un strat adipos — numit teacă de mielină — care ajută neuronii să transmită semnale electrice (potenţiale de acţiune).[1] Consecinţa este subţierea sau dispariţia completă a mielinei şi, pe măsură ce boala progresează, distrugerea axonilor neuronali. În absenţa mielinei, neuronul nu mai poate transmite semnalele electrice.[2] Un proces de reparaţie, numit remielinizare, are loc în fazele incipiente ale bolii, însă oligodendrocitele nu pot să reconstituie integral teaca de mielină a celulei.[31] Crizele repetate duc la remielinizări din ce în ce mai deficitare, până când în jurul axonilor afectaţi se formează o placă asemănătoare unei cicatrice.[31] Aceste cicatrice sunt originea simptomelor; testele efectuate cu imagistică prin rezonanţă magnetică (RMN) arată că în timpul unei crize se formează frecvent mai mult de zece noi plăci.[1] Acest fapt ar putea sugera că există un număr de leziuni până la care creierul se poate repara fără a produce consecinţe vizibile.[1] Un alt proces implicat în apariţia leziunilor este creşterea numărului de astrocite la valori anormale, din cauza distrugerii neuronilor învecinaţi.[1] Au fost descrise mai multe tipare ale leziunilor.[32]

Inflamaţie[modificare | modificare sursă]

În afară de demielinizare, celălalt semn al bolii este inflamaţia. În concordanţă cu explicaţia imunologică, procesul inflamator este provocat de limfocitele T, un tip de limfocite care joacă un rol important în apărarea organismului.[2] Limfocitele T pătrund în creier prin breşele din bariera hematoencefalică. Celulele T recunosc mielina drept un corp străin şi o atacă, fapt care explică de ce aceste celule se numesc şi „limfocite autoreactive”.[1]

Atacul asupra mielinei declanşează procese inflamatoare care atrag acţiunea altor celule ale sistemului imunitar şi eliberarea unor factori solubili cum sunt citokinele şi anticorpii. Distrugerea progresivă a barierei hematoencefalice provoacă la rândul ei alte efecte nocive, cum ar fi edemaţierea, activarea macrofagelor, activarea suplimentară a citokinelor şi a altor proteine distructive.[2] Există cel puţin trei moduri în care inflamaţia poate reduce transmiterea informaţiilor între neuroni.[1] Factorii solubili eliberaţi pot bloca neurotransmisia neuronilor intacţi. Aceşti factori pot determina sau agrava distrugerea mielinei, sau pot duce la distrugerea completă a axonului.[1]

Bariera hematoencefalică face parte din sistemul de capilare care împiedică pătrunderea limfocitelor T în sistemul nervos central. Bariera poate deveni permeabilă pentru aceste tipuri de celule în urma infecţiei provocate de viruşi sau bacterii. După ce bariera se reface, de obicei după eliminarea infecţiei, limfocitele T pot rămâne captive în creier.[2]

Diagnostic[modificare | modificare sursă]

Animaţie care prezintă diseminarea în timp şi spaţiu a leziunilor cerebrale, demonstrată prin teste RMN lunare efectuate pe parcursul unui an

De obicei, diagnosticul de scleroză multiplă se bazează pe semnele şi simptomele acuzate, în combinaţie cu investigaţii realizate prin imagistică medicală şi analize de laborator.[14] Diagnosticul poate fi dificil de confirmat, în special în primele stadii, deoarece semnele şi simptomele pot fi asemănătoare cu cele ale altor maladii.[1][33] Criteriile McDonald, care se concentrează pe dovezile clinice, paraclinice şi radiologice ale leziunilor la diverse intervale şi în diverse zone, este cea mai frecventă metodă de diagnosticare;[8] criteriile Schumacher şi criteriile Poser prezintă mai degrabă o semnificaţie istorică.[34] Deşi criteriile de mai sus permit stabilirea diagnosticului prin metode neinvazive, unele persoane susţin că unica dovadă incontestabilă este autopsia sau biopsia zonelor în care sunt detectate leziunile tipice produse de scleroza multiplă.[1][35][36]

Datele clinice pot fi suficiente pentru diagnosticarea SM dacă pacientul a prezentat în trecut episoade de simptomatologie neurologică specifică bolii.[35] La persoanele care se prezintă la medic după un singur episod, sunt necesare teste suplimentare pentru stabilirea diagnosticului. Cele mai frecvent utilizate metode de diagnostic sunt neuroimagistica, analiza lichidului cefalorahidian şi potenţialele evocate. Explorarea creierului şi a măduvei spinale prin imagistică prin rezonanţă magnetică poate indica zonele demielinizate (leziuni sau plăci). Se poate administra gadoliniu intravenos ca substanţă de contrast pentru a evidenţia plăcile active şi pentru a demonstra, prin eliminare, existenţa unor leziuni anterioare neasociate cu simptomele prezentate în momentul evaluării.[35][37] Examinarea lichidului cefalorahidian prelevat prin puncţie lombară poate oferi dovezi ale existenţei unei inflamaţii cronice în sistemul nervos central. Lichidul cefalorahidian este examinat pentru a se decela benzi oligoclonale de IgG la electroforeză, acestea fiind markeri ai inflamaţiei prezenţi la 75–85% din persoanele afectate de SM.[35][38] Este posibil ca sistemul nervos afectat de SM să aibă un răspuns mai puţin activ la stimularea nervului optic şi a nervilor senzitivi din cauza demielinizării acestor traiecte nervoase. Reacţiile creierului pot fi examinate vizual şi prin potenţialele evocate senzitive.[39]

Evoluţie clinică[modificare | modificare sursă]

Evoluţie a subtipurilor de SM

Au fost definite câteva subtipuri sau tipare de evoluţie a sclerozei multiple. Aceste subtipuri se bazează pe evoluţia anterioară a bolii, în încercarea de a anticipa cursul acesteia. Subtipurile sunt importante nu doar pentru stabilirea prognosticului, ci și în luarea deciziilor de tratament. În 1996, Societatea Naţională de Scleroză Multiplă din Statele Unite a identificat patru forme clinice ale bolii:[4]

  1. recurent-remitentă,
  2. secundar progresivă,
  3. primar progresivă, și
  4. progresiv-recidivantă.

Forma recurent-remitentă se caracterizează prin atacuri recurente imprevizibile, urmate de luni sau ani de acalmie relativă (remisiune), fără semne clinice noi. Disfuncțiile care apar în timpul atacurilor pot dispărea sau pot genera probleme, situaţie valabilă în aproximativ 40% dintre cazuri, incidenţa fiind direct proporţională cu vechimea bolii.[1][14] Această evoluţie a bolii este valabilă la 80% dintre pacienţii cu SM.[1] Dacă disfuncțiile dispar după atacuri, boala este considerată SM benignă,[40] cu toate că, în timp, pacienţii vor atinge un anumit grad de invaliditate.[1] Pe de altă parte, termenul scleroză multiplă malignă este folosit pentru a descrie pacienţii cu SM care ating un grad ridicat de invaliditate într-o perioadă scurtă de timp.[41] Forma clinică recurent-remitentă debutează de regulă cu un sindrom clinic izolat (SCI). În cazul SCI, pacientul are un atac care indică un episod de demielinizare, dar care nu întruneşte criteriile pentru stabilirea diagnosticului de scleroză multiplă.[1][42] 30-70% dintre pacienţii cu SCI dezvoltă ulterior SM.[42]

Axon cu teaca de mielină

SM secundar progresivă apare la aproximativ 65% dintre pacienţii care au prezentat iniţial forma recurent-remitentă a bolii și care au suferit o deteriorare neurologică progresivă între atacurile acute, fără perioade clare de remisiune.[1][4] Pot apărea totuși recidive ocazionale și remisiuni minore.[4] De regulă, perioada cuprinsă între debutul bolii și trecerea de la forma recurent-remitentă la forma secundar progresivă a bolii este de 19 ani.[43] Forma primar progresivă apare la 10–20% dintre pacienţi, aceştia neprezentând niciun fel de remisiune după simptomele iniţiale.[14][44] Acest subtip se caracterizează prin creşterea gradului de invaliditate chiar de la debutul bolii, fără niciun fel de remisiuni sau ameliorări ale stării de sănătate sau doar cu remisiuni și ameliorări ocazionale și nesemnificative.[4] Forma primar progresivă a bolii apare de regulă la o vârstă mai înaintată decât forma recurent-remitentă. Acelaşi lucru se întâmplă și în cazul formei secundar progresive care apare de regulă în jurul vârstei de 40 de ani.[1]

Scleroza multiplă progresiv-recidivantă apare la pacienţii care, de la debutul bolii, prezintă o deteriorare neurologică constantă, însoţită de atacuri suprapuse. Această formă clinică este cel mai puțin frecventă.[4]

Au fost identificate și tipuri neobişnuite de SM; printre acestea se numără boala Devic, scleroza concentrică Balo, scleroza difuză Schilder și scleroza multiplă Marburg. Se discută încă dacă aceste boli reprezintă variante ale sclerozei multiple sau dacă sunt boli diferite.[45] Scleroza multiplă se manifestă diferit la copii, la care timpul necesar pentru a atinge nivelul progresiv al bolii este mai mare.[1] Cu toate acestea, copiii ajung la nivelul progresiv al SM la o vârstă medie mai mică decât ajung de regulă adulții.[1]

Abordare terapeutică[modificare | modificare sursă]

Deşi în prezent nu se cunoaşte niciun tratament pentru scleroza multiplă, există câteva terapii care și-au dovedit eficacitatea. Scopul principal al tratamentului constă în restabilirea funcţiilor după un atac, prevenirea altor atacuri și eliminarea formelor de invaliditate. Ca în cazul oricărui tratament medical, medicamentele folosite în abordarea terapeutică a sclerozei multiple au anumite efecte adverse. Există și pacienţi care recurg la tratamente alternative, în ciuda faptului că nu există dovezi care să susţină eficienţa acestora.

Atacuri acute[modificare | modificare sursă]

În timpul atacurilor simptomatice, tratamentul constă de regulă în administrarea intravenoasă de corticosteroizi, cum ar fi metilprednisolon,[1] corticosteroizii cu administrare orală prezentând aceeaşi eficienţă și acelaşi nivel de siguranţă.[46] Deşi, de regulă, tratamentele cu corticosteroizi sunt eficiente pentru ameliorarea simptomelor pe termen scurt, acestea nu par să aibă un impact major în recuperarea pe termen lung.[47] Consecinţele atacurilor grave, care nu răspund la corticosteroizi, ar putea fi tratate prin plasmafereză.[1]

Terapii de modificare a bolii[modificare | modificare sursă]

Scleroza multiplă recurent-remitentă[modificare | modificare sursă]

Autorităţile de reglementare au aprobat opt terapii de modificare a sclerozei multiple recurent-remitente (SMRR), care includ: interferon beta-1a, interferon beta-1b, glatiramer acetat, mitoxantronă, natalizumab, fingolimod,[48] teriflunomidă[49] și dimetil fumarat.[50] Rentabilitatea acestora la nivelul anului 2012 nu a fost stabilită.[51]

În cazul SMRR, eficienţa acestor terapii în reducerea numărului atacurilor este una modestă.[48] Interferonul și glatiramer acetatul reprezintă tratamentul de elecție,[14] au efecte relativ similare și reduc recidivele cu aproximativ 30%.[52] Instituirea precoce a tratamentului de lungă durată influenţează pozitiv evoluţia bolii.[53][54] Natalizumabul reduce frecvenţa recidivelor mai mult decât medicamentele de elecție; cu toate acestea, din cauza efectelor sale adverse, natalizumabul rămâne un medicament de linia a doua, care se administrează doar pacienţilor care nu răspund la alte tratamente[14] sau care prezintă o formă gravă a bolii.[52] Mitoxantrona, a cărei utilizare este limitată din cauza efectelor sale secundare grave, reprezintă o opţiune de linia a treia pentru pacienţii care nu răspund la alte medicamente.[14] Tratamentul sindromului clinic izolat (SCI) cu interferon reduce posibilitatea evoluţiei către SM.[1][55] Eficienţa interferonului și a glatiramer acetatului la copii s-a dovedit comparabilă cu cea valabilă în cazul adulţilor.[56] Rolul anumitor medicamente mai noi, cum ar fi fingolimodul, teriflunomida și dimetil fumaratul nu era încă suficient de clar în 2011.[57]

Scleroza multiplă progresivă[modificare | modificare sursă]

Până în prezent, nu s-a putut dovedi că tratamentele existente pot schimba evoluţia sclerozei multiple primar progresive,[14] iar în anul 2011 a fost aprobat un singur medicament, mitoxantrona, pentru scleroza multiplă secundar progresivă.[58] Datele provizorii referitoare la pacienţii cărora li se administrează mitoxantronă indică o încetinire moderată a evoluţiei bolii și o scădere a frecvenţei recidivelor în decurs de doi ani.[59][60]

Efecte adverse[modificare | modificare sursă]

Iritație după injecţia cu glatiramer acetat.

Terapiile de modificare a bolii au și reacţii adverse. Cea mai frecventă este iritarea locului de injectare a glatiramer acetatului și interferonului (până la 90% în cazul injecțiilor subcutanate și până la 33% în cazul injecțiilor intramusculare).[61] În timp, la locul injectării poate apărea o scobitură, ca urmare a distrugerii locale a țesutului gras, proces cunoscut sub numele de lipoatrofie.[61] Interferonul poate genera simptome similare gripei;[62] pacienţii al căror tratament include glatiramer pot prezenta anumite reacţii alergice după injectare, precum hiperemie facială, durere toracică, palpitații, dispnee și anxietate care, de regulă, nu durează mai mult de treizeci de minute.[63] Alte reacţii adverse mai periculoase, dar mult mai puțin frecvente, includ: leziuni hepatice datorate interferonului,[64] disfuncție sistolică (12%), infertilitate, și leucemie mieloidă acută (0,8%) datorate mitoxantronei,[59][65] și leucoencefalopatie multifocală progresivă în cazul tratamentului cu natalizumab (incidenţa fiind de 1 la 600 dintre pacienţii trataţi).[14][66]

Fingolimodul poate cauza hipertensiune și bradicardie, edem macular, nivel ridicat al enzimelor hepatice sau scădere a numărului limfocitelor.[67] Datele provizorii demonstrează protecţia pe termen scurt pe care o asigură teriflunomida, care include printre cele mai frecvente efecte secundare: cefaleea, starea de oboseală, starea de greaţă, căderea părului și dureri la nivelul membrelor.[48] Au fost raportate și cazuri de insuficiență renală și LMP, medicamentul fiind periculos pentru dezvoltarea fetală.[67] Cele mai frecvente efecte secundare ale dimetil fumaratului sunt hiperemia facială și tulburările gastrointestinale.[50][67] Deşi dimetil fumaratul poate duce la o scădere a numărului de globule albe, nu s-au raportat cazuri de infecții oportuniste pe durata studiilor clinice.[68][69]

Simptome asociate[modificare | modificare sursă]

Atât medicația, cât și neuroreabilitarea s-au dovedit utile în ameliorarea simptomelor, deşi niciuna dintre acestea nu schimbă evoluţia bolii.[70] Anumite simptome, precum urinarea frecventă și spasticitatea, răspund bine la medicamente, în timp ce altele se ameliorează foarte puțin.[1] În ceea ce priveşte problemele neurologice, o abordare multidisciplinară este importantă pentru îmbunătăţirea calității vieţii; cu toate acestea, o echipă „de bază” este greu de stabilit întrucât, în timp, pot fi necesare diferite tipuri de servicii medicale.[1] Programele multidisciplinare de reabilitare cresc nivelul de activitate și implicare a pacienţilor cu SM, dar nu modifică gradul de invaliditate a acestora.[71] Există puţine dovezi referitoare la eficacitatea generală a diferitelor discipline terapeutice,[72][72][73] deşi s-a dovedit că anumite metode, precum exerciţiile fizice[74][75] și psihoterapia, în special abordările cognitiv-comportamentale, sunt eficiente.[76]

Tratamente alternative[modificare | modificare sursă]

Peste 50% dintre pacienţii cu SM apelează la medicina complementară și alternativă, deşi procentajul variază în funcţie de modul în care este definită medicina alternativă.[77] În cele mai multe dintre cazuri, dovezile privind eficienţa acestor tratamente sunt puțin numeroase sau inexistente.[77][78] Deşi datele provizorii curente indică faptul că vitamina D ar putea fi utilă, nu există suficiente dovezi pentru formularea unei concluzii certe.[79] Printre tratamentele fără beneficii dovedite la care recurg pacienţii cu SM se numără și: suplimentele și regimurile alimentare,[77][80][81] tehnicile de relaxare, cum ar fi yoga,[77] medicina naturistă (inclusiv canabisul medicinal),[77][82] terapia cu oxigen hiperbaric,[83] autoinfestarea cu viermi paraziţi, reflexologia și acupunctura.[77][84] Pacienţii care recurg la acest tip de tratamente sunt mai frecvent femei, persoanele care suferă de SM de mai mult timp, au un grad de invaliditate mai crescut, și sunt nemulţumite de tratamentele convenţionale.[77]

Prognostic[modificare | modificare sursă]

Anii de viaţă ajustați în funcţie de incapacitate în cazul sclerozei multiple la 100.000  de locuitori în 2004

     no data

     <13

     13–16

     16–19

     19–22

     22–25

     25–28

     28–31

     31–34

     34–37

     37–40

     40–43

     >43

Evoluţia preconizată a bolii depinde de subtipul acesteia; de sexul, vârsta și simptomele iniţiale; și de gradul de invaliditate a persoanei în cauză.[7] Pacienţii femei, subtipul recurent-remitent, nevrita optică sau simptomele senzoriale la debut, numărul redus de atacuri în primii ani de la instalarea bolii și, în special, debutul SM la o vârstă tânără sunt asociate cu o evoluţie mai favorabilă.[7][85]

Speranţa medie de viaţă este de 30 de ani de la debutul bolii, cu 5-10 ani mai scăzută decât în cazul persoanelor neafectate de boală.[1] Aproximativ 40% dintre persoanele cu SM ating vârsta de şaptezeci de ani.[85] Pe de altă parte însă, două treimi dintre decese se datorează consecinţelor bolii.[1] Suicidul este destul de frecvent, în timp ce infecțiile și alte complicaţii sunt periculoase în special pentru pacienţii cu un grad mai mare de invaliditate.[1] Deşi majoritatea persoanelor afectate de boală îşi pierd capacitatea de a merge înainte de sfârșitul vieţii, 90% dintre acestea se pot deplasa singure în primii 10 ani de la debutul bolii, iar 75% dintre acestea în primii 15 ani.[85][86]

Epidemiologie[modificare | modificare sursă]

În 2010, la nivel mondial, numărul persoanelor afectate de SM era de 2-2,5  milioane (aproximativ 30 per 100.000), numărul cazurilor variind foarte mult în funcţie de zonă.[8][9] Se estimează că numărul deceselor cauzate de această boală în acel an a fost de 18.000.[87] În Africa, rata îmbolnăvirilor este mai mică de 0,5 per 100.000 de persoane, fiind de 2,8 per 100.000 de persoane în Asia de Sud-Est, 8,3 per 100.000 de persoane în cele două Americi, și de 80 per 100.000 de persoane în Europa.[8] Ratele înregistrate depășesc 200 per 100.000 de persoane în anumite populații de origine nord-europeană.[9] Anual, numărul cazurilor noi este de aproximativ 2,5 per 100.000 de persoane.[8]

Numărul îmbolnăvirilor de SM pare să crească, acest lucru putând fi însă explicat prin stabilirea mai corectă a diagnosticului.[9] Au fost efectuate numeroase studii privind categoriile de populaţie și contextul geografic,[28] care au condus la formularea mai multor teorii referitoare la cauzele acestei boli.[6][18][21]

Scleroza multiplă apare la persoanele adulte, după vârsta de douăzeci de ani sau după împlinirea vârstei de treizeci de ani, și mai puțin la copii sau după vârsta de 50 de ani.[8][9] Forma primar progresivă apare mai frecvent la persoanele care au împlinit cincizeci de ani.[44] Ca și în cazul altor afecţiuni autoimune, această boală apare mai frecvent la femei, tendinţa putând fi una ascendentă.[1][19] În 2008, la nivel global, boala era de două ori mai frecventă în cazul femeilor decât al bărbaţilor.[8] La copii, boala apare mai frecvent la fetiţe decât la băieţi,[1] în timp ce la persoanele de peste cincizeci de ani, boala apare în egală măsură și la femei și la bărbaţi.[44]

Istoric[modificare | modificare sursă]

Descoperiri medicale[modificare | modificare sursă]

Detaliu al schiței lui Carswell care ilustrează leziunile provocate de SM la nivelul trunchiului cerebral și al măduvei spinării (1838)

În 1868, neurologul francez Jean-Martin Charcot (1825–1893) a fost prima persoană care a considerat că scleroza multiplă este o boală de sine stătătoare.[88] Pe baza rapoartelor anterioare și a propriilor consideraţii clinice și patologice, Charcot a denumit boala scleroză în plăci. Cele trei semne de scleroză multiplă cunoscute în prezent ca triada Charcot sunt nistagmusul, tremorul de acțiune, și vorbirea sacadată (vorbire explozivă), deşi acestea nu sunt specifice exclusiv pentru SM. Charcot a identificat totodată și apariţia unor tulburări cognitive, și și-a descris pacienţii ca având o „slăbire pronunţată a memoriei” și „dificultăţi de percepţie”.[10]

Înaintea lui Charcot, Robert Carswell (1793–1857), profesor britanic de patologie, și Jean Cruveilhier (1791–1873), profesor francez de anatomie patologică, au descris și ilustrat mai multe dintre manifestările clinice ale bolii, fără a o recunoaşte însă ca pe o boală de sine stătătoare.[88] Mai clar, Carswell a descris leziunile descoperite ca „leziuni importante ale măduvei spinării, însoţite de atrofie".[1] Pe baza observaţiilor la microscop, patologul elvețian Georg Eduard Rindfleisch (1836–1908) nota în 1863 că leziunile cauzate de inflamații erau distribuite în jurul vaselor de sânge.[89][90] În secolul al XX-lea, au fost formulate teorii referitoare la cauzele și patogeneza acestei boli, iar în 1990 au început să apară și tratamente eficiente.[1]

Cazuri istorice[modificare | modificare sursă]

Studiu fotografic al locomoției unei paciente cu SM cu dificultăţi de deplasare, realizat în 1887 de Muybridge

Există mai multe relatări referitoare la persoane care au trăit înainte sau imediat după ce boala a fost descrisă de Charcot, și care au suferit probabil de scleroză multiplă.

O tânără numită Halldora, care a trăit în Islanda în jurul anului 1200, și-a pierdut brusc vederea și mobilitatea dar, în urma rugăciunilor, și-a revenit după şapte zile. Sfânta Lidwina din Schiedam (1380–1433), o călugăriţă olandeză, poate fi considerată unul dintre primele cazuri certe ale bolii. De la vârsta de 16 ani și până la sfârșitul vieţii sale, la vârsta de 53 de ani, ea a suferit de dureri intermitente, slăbiciune la nivelul membrelor inferioare și pierdere a vederii—simptome tipice ale sclerozei multiple.[91] Ambele cazuri au condus către ipoteza existenţei unei „gene vikinge” responsabilă pentru răspândirea bolii.[92]

Este aproape sigur că Augustus Frederick d'Este (1794–1848), fiul Prințului Augustus Frederick, Duce de Sussex și al lui Lady Augusta Murray și nepot al regelui George al  III-lea al Regatului Unit, a suferit de SM. D'Este a lăsat un jurnal detaliat în care descrie cei 22 de ani pe care i-a trăit cu această boală. Deşi rămas necunoscut până în 1948, jurnalul începe în 1822 și se sfârșește în 1846. Simptomele lui D'Este au debutat cu o pierdere tranzitorie a vederii (amaurosis fugax), pe când acesta avea 28 de ani, după ce participase la înmormântarea unui prieten. Boala s-a manifestat prin slăbiciune la nivelul membrelor inferioare, scădere a sensibilităţii tactile, amorțeli, amețeli, tulburări urinare și disfuncție erectilă. În 1844, D'Este a început să folosească un scaun cu rotile. În ciuda bolii sale, el și-a păstrat o viziune optimistă asupra vieții.[93][94] O altă descriere timpurie a sclerozei multiple a fost oferită de diaristul britanic W. N. P. Barbellion, pseudonim al lui Bruce Frederick Cummings (1889–1919), care a ţinut un jurnal detaliat al bolii de care suferea și al luptei sale cu aceasta.[94] Jurnalul său a fost publicat în 1919 sub titlul Jurnalul unui om dezamăgit.[95]

Cercetare[modificare | modificare sursă]

Medicație[modificare | modificare sursă]

Structura chimică a alemtuzumab

Cercetările curente vizează identificarea unor tratamente mai eficiente și mai uşor de administrat și de tolerat pentru SM recurent-remitentă; identificarea unor tratamente pentru subtipurile progresive; crearea unor strategii de neuroprotecție; și identificarea unor tratamente simptomatice eficiente.[96]

În anii 2000 și 2010 au fost aprobate câteva medicamente cu administrare orală a căror popularitate și frecvenţă de utilizare se aşteaptă să crească.[97] În prezent, se află în stadiu de cercetare și alte medicamente cu administrare orală, unul dintre acestea fiind laquinimod, anunţat în august 2012, și aflat în faza a III-a de studiu, după rezultatele neconcludente obţinute în fazele anterioare.[98] În acelaşi timp, se desfăşoară studii care vizează creşterea eficacităţii tratamentelor deja existente și facilitarea administrării acestora. Sunt incluse aici medicamente noi precum interferon-β-1a pegilat, care se speră să poată fi administrat la intervale mai mari de timp, dar cu efecte similare.[99][100] Se așteaptă ca peginterferonul beta-1a să fie aprobat în 2013.[100]

Anticorpii monoclonali au suscitat și ei un interes deosebit. Anticorpii monoclonali alemtuzumab, daclizumab și CD20, precum rituximab, ocrelizumab și ofatumumab s-au dovedit a avea anumite avantaje și se află în stadiu de cercetare ca tratamente potenţiale.[69] Utilizarea lor a fost însoţită însă și de efecte secundare potenţial periculoase, în special infecții oportuniste.[97] Acestor cercetări li se adaugă și cele care vizează crearea unui test pentru anticorpii anti-virusului JC, care ar putea ajuta la identificarea pacienţilor care prezintă un risc mai mare de a se îmbolnăvi de leucoencefalopatie multifocală progresivă atunci când li se administrează natalizumab.[97] Deşi este posibil ca anticorpii monoclonali să joace în viitor un anumit rol în tratamentul bolii, se crede că utilizarea acestora va fi una redusă, din cauza riscurilor asociate.[97]

O altă strategie de cercetare constă în evaluarea eficienţei combinate a două sau mai multe medicamente.[101] Principalul motiv pentru utilizarea mai multor medicamente în cazul sclerozei multiple este acela că tratamentele în cauză vizează mecanisme diferite și, astfel, nu se exclud reciproc.[101] Sinergiile, situaţiile în care un medicament potențează efectul unui alt medicament, sunt și ele posibile, dar acestea pot prezenta și dezavantaje, cum ar fi blocarea reciprocă a acţiunii medicamentelor administrate sau efecte secundare mai pronunţate.[101] Există studii clinice pentru terapia combinată, dar niciunul dintre acestea nu a indicat suficiente rezultate pozitive pentru a fi considerat un tratament eficient pentru SM.[101]

Cercetările privind neuroprotecția și tratamentele regenerative, precum terapia cu celule stem, deşi extrem de importante, se află în stadii incipiente.[102] În acelaşi timp, nici pentru formele progresive ale bolii nu există tratamente eficiente. Multe dintre medicamentele cele mai recente, precum și cele la care se lucrează în prezent vor fi probabil evaluate ca tratamente pentru scleroza multiplă primar progresivă (SMPP) sau scleroza multiplă secundar progresivă (SMSP).[97]

Biomarkeri ai bolii[modificare | modificare sursă]

IRM cerebral realizat cu secvenţă de tip ecou de gradient care indică o depunere de fier într-o leziune localizată în substanţa albă (în caseta verde din mijlocul imaginii; mărită și marcată prin săgeata roşie în colţul din stânga sus).[103]

Deşi criteriile de diagnostic nu se vor schimba în viitorul apropiat, în prezent se depun eforturi pentru descoperirea unor biomarkeri care să ajute la stabilirea diagnosticului și la anticiparea evoluţiei bolii.[97] Noile metode de diagnostic aflate în curs de cercetare includ studii cu anticorpi anti-mielină, cu ser și lichid cefalorahidian, dar niciunul dintre acestea nu a oferit rezultate pozitive certe.[104]

La ora actuală nu există investigaţii de laborator care să poată anticipa evoluţia bolii. Au fost propuse câteva soluţii care oferă speranţe, cum ar fi: interleukina-6, oxidul de azot și sintaza oxidului de azot, osteopontinul, și fetuina-A.[104] Întrucât evoluţia SM se datorează degenerării neuronilor, rolul proteinelor care indică o pierdere a țesutului nervos, cum ar fi neurofilamentele, proteina tau și N-acetil aspartatul, se află în curs de cercetare.[104] În acelaşi timp, se încearcă identificarea unor biomarkeri care să diferenţieze pacienţii care vor răspunde la tratament de cei care nu vor răspunde la tratament.[104]

Se speră că îmbunătăţirea tehnicilor de neuroimagistică, cum ar fi tomografia cu emisie de pozitroni (TEP) sau imagistica prin rezonanţă magnetică (IRM), va facilita stabilirea diagnosticului și a evoluţiei bolii, deşi efectele acestei îmbunătăţiri în practica medicală de zi cu zi ar putea necesita decenii până să se concretizeze.[97] Există anumite tehnici IRM care și-au dovedit utilitatea în cadrul cercetărilor întreprinse și care ar putea fi incluse în practica clinică; printre acestea se numără IRM cu secvențe inversie dublă-revenire, IRM prin transfer de magnetizație, IRM prin tensor de difuzie, și imagistica prin rezonanţă magnetică funcţională.[105] Comparativ cu tehnicile existente, aceste tehnici sunt concepute în mod specific pentru această boală, dar sunt lipsite încă de o anumită standardizare a protocoalelor de achiziţie și în crearea valorilor normative.[105] În prezent se lucrează și la alte tehnici, printre acestea numărându-se și cele cu agenţi de contrast, capabili să măsoare nivelurile macrofagelor periferice, ale inflamației sau ale disfuncției neuronale,[105] dar și tehnici care măsoară depunerile de fier, și care pot contribui la stabilirea rolului acestora în evoluția bolii sau în perfuzia cerebrală.[105] În acelaşi timp, noii radiotrasatori PET pot servi ca markeri ai proceselor modificate, precum inflamația creierului, patologia corticală, apoptoza sau remielinizarea.[106]

Insuficiența venoasă cronică cerebrospinală[modificare | modificare sursă]

În 2008, chirurgul vascular Paolo Zamboni a susţinut că scleroza multiplă implică un proces de îngustare a vaselor care irigă creierul, proces pe care l-a denumit insuficiență venoasă cronică cerebrospinală (CCSVI). Zamboni a descoperit că toţi pacienţii cu SM incluşi în studiul său prezentau CCSVI, i-a supus unei intervenţii chirurgicale pentru a remedia problema, intervenţie denumită ulterior în media „procedură de eliberare”, și a afirmat că 73% dintre pacienţii respectivi au cunoscut o ameliorare a stării de sănătate.[107] Această teorie s-a bucurat de o atenţie specială în media și în rândul pacienţilor care sufereau de SM, în special în Canada.[108] Cercetările lui Zamboni au ridicat semne de întrebare întrucât studiile clinice realizate nu au fost nici studii oarbe și nici studii controlate, ipotezele referitoare la factorii declanșatori ai bolii nefiind susţinute de date confirmate.[109] În acelaşi timp, studiile ulterioare nu au identificat o relaţie similară între SM și CCSVI sau au identificat o relaţie nu la fel de evidentă între acestea,[110] astfel că ipoteza lui Zamboni a ridicat obiecţii serioase.[111] „Procedura de eliberare” a fost criticată datorită faptului că a generat complicaţii grave și decesul pacienţilor, fără a avea niciun fel de beneficii dovedite.[109] În anul 2013, această abordare nu este recomandată în tratamentul sclerozei multiple.[112] În prezent, se desfăşoară cercetări suplimentare privind ipoteza CCSVI.[113]

Referinţe[modificare | modificare sursă]

  1. ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u v w x y z aa ab ac ad ae af ag ah ai aj ak al am an ao ap aq ar as at au av aw ax ay az ba bb bc bd be Compston A, Coles A (1 octombrie 2008). „Multiple sclerosis”. Lancet 372 (9648): 1502–17. doi:10.1016/S0140-6736(08)61620-7. PMID 18970977. 
  2. ^ a b c d e f g h i j k l m Compston A, Coles A (1 aprilie 2002). „Multiple sclerosis”. Lancet 359 (9313): 1221–31. doi:10.1016/S0140-6736(02)08220-X. PMID 11955556. 
  3. ^ Murray ED, Buttner EA, Price BH (2012). „Depression and Psychosis in Neurological Practice”. in Daroff R, Fenichel G, Jankovic J, Mazziotta J. Bradley's neurology in clinical practice. (ed. 6th ed.). Philadelphia, PA: Elsevier/Saunders. ISBN 1-4377-0434-4 
  4. ^ a b c d e f g h Lublin FD, Reingold SC; National Multiple Sclerosis Society (USA) Advisory Committee on Clinical Trials of New Agents in Multiple Sclerosis (1 aprilie 1996). „Defining the clinical course of multiple sclerosis: results of an international survey”. Neurology 46 (4): 907–11. doi:10.1212/WNL.46.4.907. PMID 8780061. 
  5. ^ Nakahara, J (1 februarie 2012). „Current concepts in multiple sclerosis: autoimmunity versus oligodendrogliopathy.”. Clinical reviews in allergy & immunology 42 (1): 26–34. PMID 22189514. 
  6. ^ a b c d e f g h Ascherio A, Munger KL (1 aprilie 2007). „Environmental risk factors for multiple sclerosis. Part I: the role of infection”. Ann. Neurol. 61 (4): 288–99. doi:10.1002/ana.21117. PMID 17444504. 
  7. ^ a b c Weinshenker BG (1994). „Natural history of multiple sclerosis”. Ann. Neurol. 36 (Suppl): S6–11. doi:10.1002/ana.410360704. PMID 8017890. 
  8. ^ a b c d e f g World Health Organization (2008). Atlas: Multiple Sclerosis Resources in the World 2008. Geneva: World Health Organization. pp. 15-16. ISBN 92-4-156375-3. http://whqlibdoc.who.int/publications/2008/9789241563758_eng.pdf 
  9. ^ a b c d e f g h i j k l m Milo R, Kahana E (1 martie 2010). „Multiple sclerosis: geoepidemiology, genetics and the environment”. Autoimmun Rev 9 (5): A387–94. doi:10.1016/j.autrev.2009.11.010. PMID 19932200. 
  10. ^ a b c Clanet M (1 iunie 2008). „Jean-Martin Charcot. 1825 to 1893” (PDF). Int MS J 15 (2): 59–61. PMID 18782501. http://www.msforum.net/Site/ViewPDF/ViewPDF.aspx?ArticleID=E80DC748-5048-4BD2-9393-18BCAE0A1514&doctype=Article. 
    * Charcot, J. (1868). „Histologie de la sclerose en plaques”. Gazette des hopitaux, Paris 41: 554–5. 
  11. ^ Kurtzke JF (1983). „Rating neurologic impairment in multiple sclerosis: an expanded disability status scale (EDSS)”. Neurology 33 (11): 1444–52. doi:10.1212/WNL.33.11.1444. PMID 6685237. 
  12. ^ Amato MP, Ponziani G (1 august 1999). „Quantification of impairment in MS: discussion of the scales in use”. Mult. Scler. 5 (4): 216–9. PMID 10467378. 
  13. ^ Rudick RA, Cutter G, Reingold S (1 octombrie 2002). „The multiple sclerosis functional composite: a new clinical outcome measure for multiple sclerosis trials”. Mult. Scler. 8 (5): 359–65. PMID 12356200. 
  14. ^ a b c d e f g h i Tsang, BK (1 decembrie 2011). „Multiple sclerosis- diagnosis, management and prognosis.”. Australian family physician 40 (12): 948–55. PMID 22146321. 
  15. ^ a b Tataru N, Vidal C, Decavel P, Berger E, Rumbach L (2006). „Limited impact of the summer heat wave in France (2003) on hospital admissions and relapses for multiple sclerosis”. Neuroepidemiology 27 (1): 28–32. doi:10.1159/000094233. PMID 16804331. 
  16. ^ Heesen C, Mohr DC, Huitinga I,et al. (1 martie 2007). „Stress regulation in multiple sclerosis: current issues and concepts”. Mult. Scler. 13 (2): 143–8. doi:10.1177/1352458506070772. PMID 17439878. 
  17. ^ Martinelli V (2000). „Trauma, stress and multiple sclerosis”. Neurol. Sci. 21 (4 Suppl 2): S849–52. doi:10.1007/s100720070024. PMID 11205361. http://link.springer-ny.com/link/service/journals/10072/bibs/00214%20Suppl%202/0021S849.htm. 
  18. ^ a b c d e f Marrie RA (1 decembrie 2004). „Environmental risk factors in multiple sclerosis aetiology”. Lancet Neurol 3 (12): 709–18. doi:10.1016/S1474-4422(04)00933-0. PMID 15556803. 
  19. ^ a b c Alonso A, Hernán MA (1 iulie 2008). „Temporal trends in the incidence of multiple sclerosis: a systematic review”. Neurology 71 (2): 129–35. doi:10.1212/01.wnl.0000316802.35974.34. PMID 18606967. 
  20. ^ a b Pugliatti M, Sotgiu S, Rosati G (1 iulie 2002). „The worldwide prevalence of multiple sclerosis”. Clin Neurol Neurosurg 104 (3): 182–91. PMID 12127652. 
  21. ^ a b c d Ascherio A, Munger KL (1 iunie 2007). „Environmental risk factors for multiple sclerosis. Part II: Noninfectious factors”. Ann. Neurol. 61 (6): 504–13. doi:10.1002/ana.21141. PMID 17492755. 
  22. ^ Ascherio A, Munger KL, Simon KC (1 iunie 2010). „Vitamin D and multiple sclerosis”. Lancet Neurol 9 (6): 599–612. doi:10.1016/S1474-4422(10)70086-7. PMID 20494325. 
  23. ^ Kulie T, Groff A, Redmer J, Hounshell J, Schrager S (2009). „Vitamin D: an evidence-based review”. J Am Board Fam Med 22 (6): 698–706. doi:10.3122/jabfm.2009.06.090037. PMID 19897699. 
  24. ^ Dyment DA, Ebers GC, Sadovnick AD (1 februarie 2004). „Genetics of multiple sclerosis”. Lancet Neurol 3 (92): 104–10. doi:10.1016/S1474-4422(03)00663-X. PMID 14747002. 
  25. ^ Hassan-Smith, G (1 octombrie 2011). „Epidemiology and diagnosis of multiple sclerosis.”. British journal of hospital medicine (London, England : 2005) 72 (10): M146-51. PMID 22041658. 
  26. ^ Rosati G (1 aprilie 2001). „The prevalence of multiple sclerosis in the world: an update”. Neurol. Sci. 22 (2): 117–39. doi:10.1007/s100720170011. PMID 11603614. 
  27. ^ a b c d Baranzini SE (1 iunie 2011). „Revealing the genetic basis of multiple sclerosis: are we there yet?”. Curr. Opin. Genet. Dev. 21 (3): 317–24. doi:10.1016/j.gde.2010.12.006. PMID 21247752. 
  28. ^ a b Kurtzke JF (1 octombrie 1993). „Epidemiologic evidence for multiple sclerosis as an infection”. Clin. Microbiol. Rev. 6 (4): 382–427. doi:10.1128/CMR.6.4.382. PMID 8269393. PMC 358295. http://cmr.asm.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=8269393. 
  29. ^ Gilden DH (1 martie 2005). „Infectious causes of multiple sclerosis”. The Lancet Neurology 4 (3): 195–202. doi:10.1016/S1474-4422(05)01017-3. PMID 15721830. 
  30. ^ Spitsin S, Koprowski H (2008). „Role of uric acid in multiple sclerosis”. Curr. Top. Microbiol. Immunol. 318: 325–42. PMID 18219824. 
  31. ^ a b Chari DM (2007). „Remyelination in multiple sclerosis”. Int. Rev. Neurobiol. 79: 589–620. doi:10.1016/S0074-7742(07)79026-8. PMID 17531860. 
  32. ^ Pittock SJ, Lucchinetti CF (1 martie 2007). „The pathology of MS: new insights and potential clinical applications”. Neurologist 13 (2): 45–56. doi:10.1097/01.nrl.0000253065.31662.37. PMID 17351524. 
  33. ^ Trojano M, Paolicelli D (1 noiembrie 2001). „The differential diagnosis of multiple sclerosis: classification and clinical features of relapsing and progressive neurological syndromes”. Neurol. Sci. 22 (Suppl 2): S98–102. doi:10.1007/s100720100044. PMID 11794488. http://link.springer-ny.com/link/service/journals/10072/bibs/122%20Suppl%202000/122%20Suppl%2020S98.htm. 
  34. ^ Poser CM, Brinar VV (1 iunie 2004). „Diagnostic criteria for multiple sclerosis: an historical review”. Clin Neurol Neurosurg 106 (3): 147–58. doi:10.1016/j.clineuro.2004.02.004. PMID 15177763. 
  35. ^ a b c d McDonald WI, Compston A, Edan G, et al. (1 iulie 2001). „Recommended diagnostic criteria for multiple sclerosis: guidelines from the International Panel on the diagnosis of multiple sclerosis”. Ann. Neurol. 50 (1): 121–7. doi:10.1002/ana.1032. PMID 11456302. 
  36. ^ Polman CH, Reingold SC, Edan G, et al. (1 decembrie 2005). „Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2005 revisions to the "McDonald Criteria"”. Ann. Neurol. 58 (6): 840–6. doi:10.1002/ana.20703. PMID 16283615. 
  37. ^ Rashid W, Miller DH (1 februarie 2008). „Recent advances in neuroimaging of multiple sclerosis”. Semin Neurol 28 (1): 46–55. doi:10.1055/s-2007-1019127. PMID 18256986. 
  38. ^ Link H, Huang YM (1 noiembrie 2006). „Oligoclonal bands in multiple sclerosis cerebrospinal fluid: an update on methodology and clinical usefulness”. J. Neuroimmunol. 180 (1–2): 17–28. doi:10.1016/j.jneuroim.2006.07.006. PMID 16945427. 
  39. ^ Gronseth GS, Ashman EJ (1 mai 2000). „Practice parameter: the usefulness of evoked potentials in identifying clinically silent lesions in patients with suspected multiple sclerosis (an evidence-based review): Report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology”. Neurology 54 (9): 1720–5. doi:10.1212/WNL.54.9.1720. PMID 10802774. 
  40. ^ Pittock SJ, Rodriguez M (2008). „Benign multiple sclerosis: a distinct clinical entity with therapeutic implications”. Curr. Top. Microbiol. Immunol. 318: 1–17. doi:10.1007/978-3-540-73677-6_1. PMID 18219812. 
  41. ^ Feinstein, A (2007). The clinical neuropsychiatry of multiple sclerosis (ed. 2nd ed.). Cambridge: Cambridge University Press. p. 20. ISBN 052185234X 
  42. ^ a b Miller D, Barkhof F, Montalban X, Thompson A, Filippi M (1 mai 2005). „Clinically isolated syndromes suggestive of multiple sclerosis, part I: natural history, pathogenesis, diagnosis, and prognosis”. Lancet Neurol 4 (5): 281–8. doi:10.1016/S1474-4422(05)70071-5. PMID 15847841. 
  43. ^ Rovaris M, Confavreux C, Furlan R, Kappos L, Comi G, Filippi M (1 aprilie 2006). „Secondary progressive multiple sclerosis: current knowledge and future challenges”. Lancet Neurol 5 (4): 343–54. doi:10.1016/S1474-4422(06)70410-0. PMID 16545751. 
  44. ^ a b c Miller DH, Leary SM (1 octombrie 2007). „Primary-progressive multiple sclerosis”. Lancet Neurol 6 (10): 903–12. doi:10.1016/S1474-4422(07)70243-0. PMID 17884680. 
  45. ^ Stadelmann C, Brück W (1 noiembrie 2004). „Lessons from the neuropathology of atypical forms of multiple sclerosis”. Neurol. Sci. 25 (Suppl 4): S319–22. doi:10.1007/s10072-004-0333-1. PMID 15727225. 
  46. ^ Format:Cite cochrane
  47. ^ (pdf) Multiple sclerosis : national clinical guideline for diagnosis and management in primary and secondary care. London: Royal College of Physicians. 2004. pp. 54–57. ISBN 1-86016-182-0. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK48919/pdf/TOC.pdf. Accesat la 6 februarie 2013 
  48. ^ a b c He, D (2012 Dec 12). Zhou, Hongyu. ed. „Teriflunomide for multiple sclerosis”. Cochrane database of systematic reviews (Online) 12: CD009882. doi:10.1002/14651858.CD009882.pub2. PMID 23235682. 
  49. ^ US FDA (12 septembrie 2012). „FDA approves new multiple sclerosis treatment Aubagio”. Press release. http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm319277.htm. Accesat la 21 ianuarie 2013. 
  50. ^ a b Biogen Idec (27 martie 2013). „Biogen Idec’s TECFIDERA™ (Dimethyl Fumarate) Approved in US as a First-Line Oral Treatment for Multiple Sclerosis”. Press release. http://www.biogenidec.com/press_release_details.aspx?ID=5981&ReqId=1801165. Accesat la 4 iunie 2013. 
  51. ^ Manouchehrinia, A (1 octombrie 2012). „Cost-effectiveness of disease-modifying therapies in multiple sclerosis.”. Current neurology and neuroscience reports 12 (5): 592–600. PMID 22782520. 
  52. ^ a b Hassan-Smith, G (1 noiembrie 2011). „Management and prognosis of multiple sclerosis.”. British journal of hospital medicine (London, England : 2005) 72 (11): M174-6. PMID 22082979. 
  53. ^ Freedman MS (1 ianuarie 2011). „Long-term follow-up of clinical trials of multiple sclerosis therapies”. Neurology 76 (1 Suppl 1): S26–34. doi:10.1212/WNL.0b013e318205051d. PMID 21205679. 
  54. ^ Qizilbash N, Mendez I, Sanchez-de la Rosa R (1 ianuarie 2012). „Benefit-risk analysis of glatiramer acetate for relapsing-remitting and clinically isolated syndrome multiple sclerosis”. Clin Ther 34 (1): 159–176.e5. doi:10.1016/j.clinthera.2011.12.006. PMID 22284996. 
  55. ^ Bates D (1 ianuarie 2011). „Treatment effects of immunomodulatory therapies at different stages of multiple sclerosis in short-term trials”. Neurology 76 (1 Suppl 1): S14–25. doi:10.1212/WNL.0b013e3182050388. PMID 21205678. 
  56. ^ Johnston J, So TY (1 iunie 2012). „First-line disease-modifying therapies in paediatric multiple sclerosis: a comprehensive overview”. Drugs 72 (9): 1195–211. doi:10.2165/11634010-000000000-00000. PMID 22642799. 
  57. ^ Killestein J, Rudick RA, Polman CH (1 noiembrie 2011). „Oral treatment for multiple sclerosis”. Lancet Neurol 10 (11): 1026–34. doi:10.1016/S1474-4422(11)70228-9. PMID 22014437. 
  58. ^ Kellerman, Rick D.; Edward N. Hanley Jr MD (2011). Conn's Current Therapy 2012: Expert Consult - Online and Print. Philadelphia: Saunders. pp. 627. ISBN 1-4557-0738-4. http://books.google.ca/books?id=pyKjGU5JdqQC&pg=PT662 
  59. ^ a b Martinelli Boneschi, F (2013 May 31). „Mitoxantrone for multiple sclerosis.”. Cochrane database of systematic reviews (Online) 5: CD002127. PMID 23728638. 
  60. ^ Marriott, JJ (2010 May 4). „Evidence Report: The efficacy and safety of mitoxantrone (Novantrone) in the treatment of multiple sclerosis: Report of the Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology.”. Neurology 74 (18): 1463–70. PMID 20439849. 
  61. ^ a b Balak, DM (1 decembrie 2012). „Cutaneous adverse events associated with disease-modifying treatment in multiple sclerosis: a systematic review.”. Multiple sclerosis (Houndmills, Basingstoke, England) 18 (12): 1705–17. PMID 22371220. 
  62. ^ Sládková T, Kostolanský F (2006). „The role of cytokines in the immune response to influenza A virus infection”. Acta Virol. 50 (3): 151–62. PMID 17131933. 
  63. ^ Munari L, Lovati R, Boiko A (2004). Munari, Luca M.. ed. „Therapy with glatiramer acetate for multiple sclerosis”. Cochrane database of systematic reviews (Online) (1): CD004678. doi:10.1002/14651858.CD004678. PMID 14974077. 
  64. ^ Tremlett H, Oger J (1 noiembrie 2004). „Hepatic injury, liver monitoring and the beta-interferons for multiple sclerosis”. J. Neurol. 251 (11): 1297–303. doi:10.1007/s00415-004-0619-5. PMID 15592724. 
  65. ^ Comi G (1 octombrie 2009). „Treatment of multiple sclerosis: role of natalizumab”. Neurol. Sci.. 30 Suppl 2 (S2): S155–8. doi:10.1007/s10072-009-0147-2. PMID 19882365. 
  66. ^ Hunt, D (1 februarie 2012). „Natalizumab-associated progressive multifocal leucoencephalopathy: a practical approach to risk profiling and monitoring.”. Practical neurology 12 (1): 25–35. PMID 22258169. 
  67. ^ a b c Killestein J, Rudick RA, Polman CH (1 noiembrie 2011). „Oral treatment for multiple sclerosis”. Lancet Neurol 10 (11): 1026–34. doi:10.1016/S1474-4422(11)70228-9. PMID 22014437. 
  68. ^ NDA 204063 - FDA Approved Labeling Text”. US Food and Drug Agency. 27 martie 2013. http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2013/204063lbl.pdf. Accesat la 5 aprilie 2013. 
    NDA Approval”. US Food and Drug Agency. 27 martie 2013. http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/appletter/2013/204063Orig1s000ltr.pdf. Accesat la 5 aprilie 2013. 
  69. ^ a b Saidha S, Eckstein C, Calabresi PA (1 ianuarie 2012). „New and emerging disease modifying therapies for multiple sclerosis”. Ann. N. Y. Acad. Sci. 1247: 117–37. doi:10.1111/j.1749-6632.2011.06272.x. PMID 22224673. 
  70. ^ Kesselring J, Beer S (1 octombrie 2005). „Symptomatic therapy and neurorehabilitation in multiple sclerosis”. Lancet Neurol 4 (10): 643–52. doi:10.1016/S1474-4422(05)70193-9. PMID 16168933. 
  71. ^ Khan F, Turner-Stokes L, Ng L, Kilpatrick T (2007). Khan, Fary. ed. „Multidisciplinary rehabilitation for adults with multiple sclerosis”. Cochrane Database Syst Rev (2): CD006036. doi:10.1002/14651858.CD006036.pub2. PMID 17443610. 
  72. ^ a b Steultjens EM, Dekker J, Bouter LM, Leemrijse CJ, van den Ende CH (2005). „Evidence of the efficacy of occupational therapy in different conditions: an overview of systematic reviews”. Clinical rehabilitation 19 (3): 247–54. doi:10.1191/0269215505cr870oa. PMID 15859525. 
  73. ^ Steultjens EM, Dekker J, Bouter LM, Cardol M, Van de Nes JC, Van den Ende CH (2003). Steultjens, Esther EMJ. ed. „Occupational therapy for multiple sclerosis”. Cochrane database of systematic reviews (Online) (3): CD003608. doi:10.1002/14651858.CD003608. PMID 12917976. 
  74. ^ Gallien P, Nicolas B, Robineau S, Pétrilli S, Houedakor J, Durufle A (2007). „Physical training and multiple sclerosis”. Ann Readapt Med Phys 50 (6): 373–6, 369–72. doi:10.1016/j.annrmp.2007.04.004. PMID 17482708. 
  75. ^ Rietberg MB, Brooks D, Uitdehaag BMJ, Kwakkel G (2005). Kwakkel, Gert. ed. „Exercise therapy for multiple sclerosis”. Cochrane Database of Systematic Reviews (1): CD003980. doi:10.1002/14651858.CD003980.pub2. PMID 15674920. 
  76. ^ Thomas PW, Thomas S, Hillier C, Galvin K, Baker R (2006). Thomas, Peter W. ed. „Psychological interventions for multiple sclerosis”. Cochrane Database of Systematic Reviews (1): CD004431. doi:10.1002/14651858.CD004431.pub2. PMID 16437487. 
  77. ^ a b c d e f g Huntley A (1 ianuarie 2006). „A review of the evidence for efficacy of complementary and alternative medicines in MS”. Int MS J 13 (1): 5–12, 4. PMID 16420779. 
  78. ^ Olsen SA (2009). „A review of complementary and alternative medicine (CAM) by people with multiple sclerosis”. Occup Ther Int 16 (1): 57–70. doi:10.1002/oti.266. PMID 19222053. 
  79. ^ Jagannath, VA (2010 Dec 8). „Vitamin D for the management of multiple sclerosis.”. Cochrane database of systematic reviews (Online) (12): CD008422. PMID 21154396. 
  80. ^ Farinotti M, Simi S, Di Pietrantonj C, et al. (2007). Farinotti, Mariangela. ed. „Dietary interventions for multiple sclerosis”. Cochrane database of systematic reviews (Online) (1): CD004192. doi:10.1002/14651858.CD004192.pub2. PMID 17253500. 
  81. ^ Grigorian A, Araujo L, Naidu NN, Place DJ, Choudhury B, Demetriou M. (1 septembrie 2011). „N-acetylglucosamine inhibits T-helper 1 (Th1)/T-helper 17 (Th17) cell responses and treats experimental autoimmune encephalomyelitis.”. J Biol Chem. doi:10.1074/jbc.M111.277814. Epub 2011 Sep 29.. PMID 21965673. 
  82. ^ Chong MS, Wolff K, Wise K, Tanton C, Winstock A, Silber E (2006). „Cannabis use in patients with multiple sclerosis”. Mult. Scler. 12 (5): 646–51. doi:10.1177/1352458506070947. PMID 17086912. 
  83. ^ Bennett M, Heard R (2004). Bennett, Michael H. ed. „Hyperbaric oxygen therapy for multiple sclerosis”. Cochrane database of systematic reviews (Online) (1): CD003057. doi:10.1002/14651858.CD003057.pub2. PMID 14974004. 
  84. ^ Adams, Tim (23 mai 2010). „Gut instinct: the miracle of the parasitic hookworm”. The Observer. http://www.guardian.co.uk/lifeandstyle/2010/may/23/parasitic-hookworm-jasper-lawrence-tim-adams. 
  85. ^ a b c Phadke JG (1 mai 1987). „Survival pattern and cause of death in patients with multiple sclerosis: results from an epidemiological survey in north east Scotland”. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatr. 50 (5): 523–31. doi:10.1136/jnnp.50.5.523. PMID 3495637. 
  86. ^ Myhr KM, Riise T, Vedeler C, et al (1 februarie 2001). „Disability and prognosis in multiple sclerosis: demographic and clinical variables important for the ability to walk and awarding of disability pension”. Mult. Scler. 7 (1): 59–65. PMID 11321195. 
  87. ^ Lozano, R (2012 Dec 15). „Global and regional mortality from 235 causes of death for 20 age groups in 1990 and 2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010.”. Lancet 380 (9859): 2095-128. PMID 23245604. 
  88. ^ a b Compston A (1 octombrie 1988). „The 150th anniversary of the first depiction of the lesions of multiple sclerosis”. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatr. 51 (10): 1249–52. doi:10.1136/jnnp.51.10.1249. PMID 3066846. 
  89. ^ Lassmann H (1 octombrie 1999). „The pathology of multiple sclerosis and its evolution”. Philos. Trans. R. Soc. Lond., B, Biol. Sci. 354 (1390): 1635–40. doi:10.1098/rstb.1999.0508. PMID 10603616. 
  90. ^ Lassmann H (1 iulie 2005). „Multiple sclerosis pathology: evolution of pathogenetic concepts”. Brain Pathology 15 (3): 217–22. doi:10.1111/j.1750-3639.2005.tb00523.x. PMID 16196388. 
  91. ^ Medaer R (1 septembrie 1979). „Does the history of multiple sclerosis go back as far as the 14th century?”. Acta Neurol. Scand. 60 (3): 189–92. doi:10.1111/j.1600-0447.1979.tb08970.x. PMID 390966. 
  92. ^ Holmøy T (2006). „A Norse contribution to the history of neurological diseases”. Eur. Neurol. 55 (1): 57–8. doi:10.1159/000091431. PMID 16479124. 
  93. ^ Firth, D (1948). The Case of August D`Esté. Cambridge: Cambridge University Press 
  94. ^ a b Pearce JM (2005). „Historical descriptions of multiple sclerosis”. Eur. Neurol. 54 (1): 49–53. doi:10.1159/000087387. PMID 16103678. 
  95. ^ Barbellion, Wilhelm Nero Pilate (1919). The Journal of a Disappointed Man. New York: George H. Doran. ISBN 0-7012-1906-8 
  96. ^ Cohen JA (1 iulie 2009). „Emerging therapies for relapsing multiple sclerosis”. Arch. Neurol. 66 (7): 821–8. doi:10.1001/archneurol.2009.104. PMID 19597083. 
  97. ^ a b c d e f g Miller AE (2011). „Multiple sclerosis: where will we be in 2020?”. Mt. Sinai J. Med. 78 (2): 268–79. doi:10.1002/msj.20242. PMID 21425270. 
  98. ^ Jeffrey, susan (9 august 2012). „CONCERTO: A Third Phase 3 Trial for Laquinimod in MS”. Medscape Medical News. http://www.medscape.com/viewarticle/768902. Accesat la 21 mai 2013. 
  99. ^ Kieseier BC, Calabresi PA (1 martie 2012). „PEGylation of interferon-β-1a: a promising strategy in multiple sclerosis”. CNS Drugs 26 (3): 205–14. doi:10.2165/11596970-000000000-00000. PMID 22201341. 
  100. ^ a b Biogen Idec (24 ianuarie 2013). „Biogen Idec Announces Positive Top-Line Results from Phase 3 Study of Peginterferon Beta-1a in Multiple Sclerosis”. Press release. http://www.biogenidec.com/press_release_details.aspx?ID=5981&ReqId=1777510. Accesat la 21 mai 2013. 
  101. ^ a b c d Milo R, Panitch H (1 februarie 2011). „Combination therapy in multiple sclerosis”. J. Neuroimmunol. 231 (1-2): 23–31. doi:10.1016/j.jneuroim.2010.10.021. PMID 21111490. 
  102. ^ Luessi F, Siffrin V, Zipp F (1 septembrie 2012). „Neurodegeneration in multiple sclerosis: novel treatment strategies”. Expert Rev Neurother 12 (9): 1061–76; quiz 1077. doi:10.1586/ern.12.59. PMID 23039386. http://www.expert-reviews.com/doi/full/10.1586/ern.12.59. 
  103. ^ Mehta V, Pei W, Yang G, et al. (2013). „Iron is a sensitive biomarker for inflammation in multiple sclerosis lesions”. PLoS ONE 8 (3): e57573. doi:10.1371/journal.pone.0057573. PMID 23516409. 
  104. ^ a b c d Harris VK, Sadiq SA (2009). „Disease biomarkers in multiple sclerosis: potential for use in therapeutic decision making”. Mol Diagn Ther 13 (4): 225–44. doi:10.2165/11313470-000000000-00000. PMID 19712003. 
  105. ^ a b c d Filippi M, Rocca MA, De Stefano N, et al. (1 decembrie 2011). „Magnetic resonance techniques in multiple sclerosis: the present and the future”. Arch. Neurol. 68 (12): 1514–20. doi:10.1001/archneurol.2011.914. PMID 22159052. 
  106. ^ Kiferle L, Politis M, Muraro PA, Piccini P (1 februarie 2011). „Positron emission tomography imaging in multiple sclerosis-current status and future applications”. Eur. J. Neurol. 18 (2): 226–31. doi:10.1111/j.1468-1331.2010.03154.x. PMID 20636368. 
  107. ^ Zamboni P, Galeotti R, Menegatti E, et al. (1 aprilie 2009). „Chronic cerebrospinal venous insufficiency in patients with multiple sclerosis”. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatr. 80 (4): 392–9. doi:10.1136/jnnp.2008.157164. PMID 19060024. PMC 2647682. http://jnnp.bmj.com/cgi/content/full/80/4/392. 
  108. ^ Pullman D, Zarzeczny A, Picard A (2013). „Media, politics and science policy: MS and evidence from the CCSVI Trenches”. BMC Med Ethics 14: 6. doi:10.1186/1472-6939-14-6. PMID 23402260. 
  109. ^ a b Qiu J (1 mai 2010). „Venous abnormalities and multiple sclerosis: another breakthrough claim?”. Lancet Neurol 9 (5): 464–5. doi:10.1016/S1474-4422(10)70098-3. PMID 20398855. 
  110. ^ Ghezzi A, Comi G, Federico A (1 februarie 2011). „Chronic cerebro-spinal venous insufficiency (CCSVI) and multiple sclerosis”. Neurol. Sci. 32 (1): 17–21. doi:10.1007/s10072-010-0458-3. PMID 21161309. 
  111. ^ Dorne H, Zaidat OO, Fiorella D, Hirsch J, Prestigiacomo C, Albuquerque F, Tarr RW. (1 octombrie 2010). „Chronic cerebrospinal venous insufficiency and the doubtful promise of an endovascular treatment for multiple sclerosis”. J NeuroIntervent Surg 2 (4): 309–311. doi:10.1136/jnis.2010.003947. PMID 21990639. 
  112. ^ Baracchini C, Atzori M, Gallo P (1 martie 2013). „CCSVI and MS: no meaning, no fact”. Neurol. Sci. 34 (3): 269–79. doi:10.1007/s10072-012-1101-2. PMID 22569567. 
  113. ^ van Zuuren, EJ (2012 Dec 12). „Percutaneous transluminal angioplasty for treatment of chronic cerebrospinal venous insufficiency (CCSVI) in multiple sclerosis patients.”. Cochrane database of systematic reviews (Online) 12: CD009903. PMID 23235683. 

Alte lucrări[modificare | modificare sursă]

Legături externe[modificare | modificare sursă]

Bibliografie[modificare | modificare sursă]

Legături externe[modificare | modificare sursă]