A debutat în anul 2004 în Primera Division pentru clubul F.C. Sevilla. În sezonul 2005-2006 a fost transferat la Real Madrid pentru suma de 27 milioane de euro. La sfârșitul sezonului 2007-2008 a fost declarat cel mai bun fundaș din Primera Division. Pentru naționala Spaniei are peste 130 de selecții. Împreună cu echipa națională a Spaniei el a câștigat Campionatul Europei și Campionatul Mondial de Fotbal.
În sezonul 2006-2007 a câștigat primul său titlu important împreună cu Real Madrid, câștigând Campionatul Spaniei.
FC Sevilla a arătat mare interes pentru el, Sergio a devenit un membru al echipei de tineret a echipei Sevilla în curând. Acolo el a jucat alături de Antonio Puerta (un bun prieten de-al lui care a murit în august 2007).
A debutat pentru prima echipă a Sevilliei în 2004 și a marcat primul său gol în septembrie.
După doi ani de activitate în La Liga, Sergio a semnat în vara anului 2005 cu "galacticii" pentru o taxă de transfer de 27 de milioane de euro și astfel a devenit al șaselea cel mai scump jucător din istoria asociației.
Sergio poartă faimosul tricou cu numărul 4,la fel ca Fernando Hierro, fostul membru și căpitan de la Real Madrid.
El a marcat primul său gol pentru Real Madrid, pe 6 decembrie 2005, la o înfrângere în Champions League în fața echipei Olympiakos, un joc pe care Real Madrid l-a pierdut cu 3-2.
A debutat pentru "La Roja" pe 26 martie 2005 la Salamanca, într-un meci amical împotriva Chinei. El a devenit primul jucător care a jucat pentru Spania la vârsta de 18 ani.
El a câștigat Euro 2008, Euro 2012 și CM 2010.
La echipa națională Ramos poartă tricoul cu numărul 15.