Originea cancerului

De la Wikipedia, enciclopedia liberă
Jump to navigation Jump to search

În ciuda numeroaselor investigații în domeniul cancerului, nu s-a ajuns până la ora actuala (2018) la o părere unitară în ceeace privește natura acestei boli și originea ei (carcinogeneza, oncogeneza). Specialiștii din diferite domenii biomedicale (histopathologie, biologie moleculară, biologie celulară) au emis în cursul timpului o serie de ipoteze specifice, în general contradictorii. Cele mai cunoscute sunt teoria evoluției somatice în cancer (somatic evolution, engl) și teoria celulelor stem, iar mai recent teoria atavistică și teoria ciclului de viață reproductiv al cancerului. Se diferențiază astăzi între cancerul sporadic dobândit (majoritatea cazurilor) și cancerul familiar înăscut, cât și între cancere solide (tumori) și cancerul de sânge. În cancerele solide carcinogeneza pornește de la o singură celulă "bolnavă" ("celula de origine") care iese de sub controalele celulare normale, urmând un drum propriu, supus unor alte legi de organizare, dezvoltare si multiplicare.

Considerații histopatologice[modificare | modificare sursă]

Histopatologii au fost primii care au observat că celulele canceroase arată și se înmulțesc altfel decat celulele normale. Din punct de vedere al histopatologilor, tumorile timpuri au celule încă bine diferențiate, asemănătoare celulelor normale, în timp ce tumorile târzii prezintă celule ”slab diferențiate” sau ”nediferențiate”, adică forme celulare primitive sau imature, insuficient diferențiate, oprite undeva pe calea procesului de diferențiere. Există și ideia contrară, conform căreia cancerul ar fi un proces de retrodiferențiere [1] prin care celulele canceroase și-ar pierde aspectul fenotipic normal. Așadar, o serie de cercetători au crezut în trecut că celulele tumorale recapitulează stări celulare preliminari și profiluri genetice individuale din dezvoltarea celulară normală. Cu alte cuvinte, celulele canceroase s-ar opri în stadii timpuri sau târzii ale dezvoltari celulare, fapt contestat astăzi de catre geneticieni. Acestia susțin că celulele necanceroase exprimă în cursul diferențieri un set de gene specifice aranjate într-un șablon coordonat și reproductibil (template, engl), în timp ce celulele canceroase conțin numai o parte din aceasta matriță de gene (subset, engl), și că aceste subseturi diferă de la o tumoare la alta, adesea chiar în cadrul aceleiasi tumori. Formele de difernțiere ale celulelor canceroase sunt dezorganizate și aberante, fapt caracteristic tuturor tumorilor [2]. Ideia precum că cancerul ar fi o reîntoarcere a diferențierii și că celulele tumorale recapitulează in reverso diferite stadii de dezvoltare, identice cu cele ale celulelelor normale, este astăzi abandonată.

Considerații molecular biologice[modificare | modificare sursă]

În ultimile decade studiile de biologie moleculară au dominat studiile de biologia cancerului, ducând la concluzia ca rolul dominant în declanșarea bolii îl au multiplele mutații din genomul celulei. În asa zisa ”epoca mutațională” s-a considerat că o serie de mutații pot transforma gene normale în gene producătoare de cancer (cancer-causing genes, engl.) și că genele ce acumuleaza mutații ar fi ”gene de cancer”. S-a crezut multă vreme că o celulă normală are nevoie de numeroase mutații spre a deveni celulă canceroasă si că mutațiile ce produc cancer sunt de fapt multi- mutații, ce se acumulează in genomul celulei, în decursul vieții. Cu câțiva ani în urmă se vorbea de aproximative 1.000 - 2.000 mutații legate de cancer. Alți cercetători au găsit până la 300.000 de mutații punctuale (point mutations, engl.) ca în cazul melanoamelor. Se vorbește de instabilitate sistemică și heterogenitate genetică. În anul 2018 cercetătorii au redus numărul genelor legate de cancer la aproximativ 290 gene [3] [4], ceeace reprezintă un procentaj de aproximativ 1% din totalul genelor humane [5]. Mulți cercetători consideră că aceste gene ”mutate” sunt cauzative în cancer, producand proteine ce stimuleaza formarea tumorilor (cancer-driving proteins, engl). În ultima vreme se pune însă din ce în ce mai des intrebarea, dacă genele mutate nu sunt în bună parte efectul și nu cauza cancerului. S-a deschis o nouă epocă în cercetarea cancerului, și anume perioada post-mutațională.

Ce sunt mutațiile si ce rol au ele în inițierea cancerului?[modificare | modificare sursă]

Mutațiile sunt alterări în structura secvențelor de ADN. Ele au loc în cursul replicării, fie prin imperechierea greșită a bazelor complimentare (mispairings, engl), fie prin degradări funcționale, cauzate de substituția aminoacizilor în structura proteică sau prin scurtarea moleculei proteice. Mutații se pot produce dealtfel și la nivelul inserției, deleției sau duplicării ADN-ului. În general erorile de replicare sunt frecvente și nedăunătoare, datorită enzimelor reparatorii ce le recunosc, le corectează sau le înlătură. Unele aberații de replicare scapă necorectate devenind permanente. Asemenea mutații spontane pot avea loc chiar și în condiții normale, fără de stres metabolic sau micromediu deteriorat prin radiații și chimicale genotoxice. Mutațiile afectează atât gene care suprimă în mod normal formarea tumorilor (tumor suppressor genes, engl) cât și genele de repararea ADN-ului (DNA repair genes, engl) ambele active in desfășurarea ciclului celular normal, al mitozei și al diviziunii celulare. Genele suprimante sunt cele mai frecvent alterate în cancer. Dacă eroarea replicativă are loc la nivelul genelor reparatorii, numărul erorilor de replicare crește [6]. În urma diviziunii celulei, nucleotidele imperechiate impropriu persistă (mutații permanente), și folosesc drept matriță de replicare în următoarea replicare. Nu toate mutațiile au rol negativ. Dealtfel pare că nu există o legătură directă între mutații și cancer. Se cunoaște exemplul cancerului de pancreas, în care multe dintre mutațiile găsite în tumoarile pancreatice există și la persoane sănătoase, care nu fac niciodată cancer. În cercetarea cancerului există așadar două păreri diferite. Până de curând majoritatea cercetătorilor susținea că mutațiile somatice, acumulate în cursul proliferării celulare, duc la cancer [7]. Actualmente crește numărul acelora care cred că majoritatea mutațiilor în cancer sunt efectul și nu cauza carcinogenezei.

Mutații comune, seturi de gene și parcursuri genetice depistate in celulele tumorale    [modificare | modificare sursă]

Plecând de la principiul heterogenității genetice și fenotipice observate în tumori și invocând considerentul cauzalității tumorale, se diferențiază astăzi între mutații carcinogene comune (common driver mutations, engl), care conduc inițierea și evoluția diferitor forme de cancer, și mutații pasajere, care nu contribue la carcinogeneză [8] [9] [10] [11] [12] [13][14]. Mutațiile comune au fost descoperite în aproximativ 20 de gene mutate. Există mutații frecvente (dominant common mutations, engl.) găsite în genele ce reglementează ciclul celular (TP53, CDKN2A) și în genele reparatorii de ADN (BRCA1, BRCA2, PALB2), în genele de deblocarea ADN-ului (DNA mismatch, engl) și în genele implicate în alte procese celular- vitale [15][16], cât și alte mutații carcinogene mai puțin frecvente. De aici s-a ajuns la ideia existenței unor parcursuri sau platforme genetice (driver gene pathways, engl) . Parcursurile degradate (mutate) au fost descoperite pentru prima dată în cancerele de colon.  Fiecare dintre modificările histologice observate în adenoame, în cursul tansformării lor spre carcinom, este acompaniată de mutația unei gene specifice [17]. Există subseturi de mutații care corspund unor anume tipuri de cancer și subseturi de gene care corelează cu gradul de malignitate [18][19].         

Genele cauzale de tip TP53 sunt considerate drept o clasă de gene de mare potență si eficacitate, dar și exclusive în ceea ce privește reciprocitatea (high coverage genes, engl).  Mutațiile genei TP53 domină numeroase tipuri de cancer. O singură mutație a acestor gene poate compromite întreagul parcurs p53, respectiv intregul subset de gene. Exclusivitatea genei TP53 și a parcursului p53, se reflectă în faptul că ele nu cooperează  cu alte subseturi de gene și platforme de aceiași pondere, în timp ce alte platforme mutate cooperează între ele [20] [21] [22][23]. În alte forme de cancer, parcursurile genetice comune cooperează cu parcursuri individuale. În carcinogeneza de tip BRCA au fost găsite 8 tipuri de seturi genetice mutate [24]. Recent au fost descrise parcursuri universale selectate, implicate în evadarea celulelor tumorale din corsetul proliferării celulare normale și în invadarea de țesuturilor sănătoase [25][26]. Biologii moleculari cred astăzi că, spre a putea transforma celula de origine într-o celulă canceroasă, e nevoie de un număr redus dar constant de gene selectate(2-11).

Odată stabilit că genele cu mutații cauzale conlucrează în platformele/parcursurile de control [27] [28] și că mutația unei singur gene e suficientă pentru a perturba intreaga platforma, s-a trecut la studiul modulelor carcinogene (driver modules, driver gene sets, engl) pentru a înțelege mai bine felul în care lucrează platformele/parcursurile genetice. Se știe că într -un anumit tip de cancer, modulul conducător conține atât structuri comune cât și specifice, și că există asemănări și diferențe în ceea ce privește anomaliile genetice.

Epimutațiile[modificare | modificare sursă]

Cercetătorii au stabilit că, în comparație cu țesuturile normale, tumorile conțin un mozaic de celule mutate, ce posedă nu numai modificări genetice dar și epigenetice. Celulele fiice moștenesc anomaliile genetice și epigenetice de la celula mamă, prin diviziune celulară (anomalii genetice și epigenetice dobândite). Epimutațiile au loc prin metilarea ADN-ului, modificări histonice sau interferență de ARN [29]. Multe dintre anomaliile genetice și epigenetice apar  în paralel cu proliferarea (excesivă) a populației de celule mutate [30] [31].

Instabilitatea sistemică este considerată a fi factorul principal al heterogenității genetice (genetic heterogeneity, engl). Instabilitatea genomică provine în majoritatea cancerelor solide (cancer mamar, cancer de plămân, melanoame) atât din frecvența ridicată a mutațiilor, observată în toate secvențele ADN-ului genomic [32] [33], cât și din multiplele cicluri de progresie clonală și aclonală. Cel mai bine înțelese sunt modificările epigenetice din celulele tumorale, ce se produc dat fiind inactivarea genelor sau limitarea expresiei genetice (epigenetic gene silencing, engl), și anume prin metilarea nucleotidelor. Se crede chiar că schimbările aduse de metilare sunt mult mai frecvente decât însăși mutațiile. Se presupune că epimutațiile ar fi primar răspunzătoare de modificările ce au loc în cursul tumorigenezei și progresiei neoplastice. Pierderea expresiei genetice în cancer (inactivarea genelor) e de zece ori mai ridicată (10x), dat fiind transcripția proteică, fată de mutațiile propriuzise [34]. Inactivarea prin transcripție (transcriptional silencing, engl) pare a fi așadar mult mai importantă decât mutația genetică per se, inspecial în progresia cancerului. În cancerul colorectal au fost descoperite aproximativ 600-800 gene inactivate transcripțional [35]. Înafara represiei transcripționale, genele pot fi afectate și prin alterarea expresiei microARN-ului.

Rețelele genetice regulatorii[modificare | modificare sursă]

Termenul de diferențierea celulară - introdus inițial de embriologi - arată de fapt felul în care dezvoltarea fenotipică și funcțională a celulelelor embrionale este reglementată de rețele genetice regulatoare GRN (gene regulatory networks,, engl). Dezvoltarea și diferențierea celulelor se realizează prin programe complexe, controlate de seturi specifice de gene, care reglementează expresia genetică și epigenetica, și care - la rândul lor - se află sub influență semnalelor moleculare din interiorul sau exteriorul celulei (signaling molecules, engl). Aceste semnale stabilesc care dintre procesele moleculare trebuesc îndeplinite și care nu [36]. Proteinele ce reglementează transcripția se numesc factori de transcripție (transcripte, transcriptom). Transcriptele sunt determinante în privința tipului, a stărilor intermediare și a soartei celulare [37]. O singură rețea GRN din genom produce o anume expresie genetică, ce duce la o anume stare celulară. Fiecare stare celulară depinde de expresia genelor pe care le dtermină rețeaua GRN. În condiții normale, celula nu este liberă sa ia orice hotărâre, decizii la întâmplare nu se pot realiza atâta vreme cât rețeaua genetică GRN este intactă. O rețea GRN intactă duce la stabilitate fenotipică și genetică [38] .

Si ce duce atuncea la cancer? [modificare | modificare sursă]

În ciuda numeroaselor progrese de biologie moleculară, există voci care pun sub semnul întrebării rolul mutațiilor în inițierea cancerului, fără a contesta însă rolul lor în formarea tumorilor (tumorigeneză) [39]. Cercetătorii moleculari consideră că trecerea de la normalitate la malignitate nu e încă înțeleasă pe deplin, și susțin, că în inițierea cancerului intervin o serie de mecanisme arhaice puțin cunoscute. Ca atare, cancerul nu poate fi o boală genetică propriu- zisă, ci mai mult drept o boală a comportamentului celular, în care - spre a- și asigura supraviețuirea proprie și pe cea a urmașilor ei - o celulă specific alterată (celula de origine a cancerului) părăsește normalitatea organismului uman, orientându-se spre o allă evoluție.

Distrugerea ordinei moleculare din rețelele regulatoare GRN[modificare | modificare sursă]

Se știe că numai aproximativ 1-2% din genomul uman codifică pentru proteine și restul nu (98%). Cercetători actuali consideră că această parte a genomului conține elemente regulatorii care reglementează activitatea unei gene, fie în sus, fie în jos (up and down regulation, engl.) [40]. Există mii și sute de mii de zone funcționale în genom ( non coding genome portions, engl) care controlează expresia genelor și aproximativ trei milioane de regiuni regulatorii în ADN cu aproximativ 15 milioane de puncte de legătură (binding sites, engl) care produc proteine regulatoare (factori de transcriptie), controlând expresia genelor. Ele formează așa numită "materie neagră " a  genomului (dark matter genome, engl.) [41] .Studiile au arătat că distrugerea acestor rețele regulatorii are un efect enorm asupra funcțiilor celulare, depășind cu mult efectul unei gene distruse; autorii consideră că genomul necodificabil, distrus în proporție de 10-20%, perturbă celula în mod deosebit (vezi notă 38). Pentru aceste considerente P. Polak și coautorii săi (2015) privesc cancerul drept un program regulatoriu și epigenetic, care - impus unei celule - duce la instabilitate genetică și genomică [42].

Inactivarea  genelor tumorale de origine multicelulară și activarea genelor "tumorigene" de origine unicelulară[modificare | modificare sursă]

In anul 2017 un grup de cercetători australieni [43] a reușit să cartografieze 17.318 gene umane într-un arbore genealogic evoluționar, stabilindu-se pe această cale "vârstă evoluționara" a genelor umane. S-a stabilit că în genomul uman există gene filogenetic înrudite cu genele vechilor ancestori unicelurari (gene UC) și gene filogenetic înrudite cu genele ancestorilor multicelulari, mai tineri (MC). În celula umană genele de origina unicelulară și multicelulară se află într-un echilibru controlat (UC:MC) și reglementat de 12 gene de control, legate funcțional între ele. S-a descoperit că genele UC sunt super-stimulate în tumori (up-regulated, engl), în timp ce genele MC sunt pe deplin inactivate. S-a conchis că cele 12 gene de control au un loc major în tumorigeneză.

În ultimii 10-12 ani o serie de cercetători au emis ipoteza conform căreia cancerul rezultă dintr-un proces atavistic, si anume prin activarea unor programe celulare primitive, bine conservate în genom, care formeaza populații celulare cu fenotipuri moleculare și dinamică asemănătoare cu cea a organismelor unicelulare [44][45][46]. Genele atavice bine conservate in genom ar fi chiar cele care asigura rezistenta celulelor canceroase si tumorale fața de tratamentele cu radiații si medicamente genotoxice [47][48].

Considerații de biologie celulară[modificare | modificare sursă]

Organisme unicelulare si ciclurile lor de viață[modificare | modificare sursă]

Biologia celulară a făcut în ultimii ani o serie întreagă de progrese fascinante în ceeace privește biologia organismelor unicelulare. Unul dintre remarcabilele obiecte de studiu a fost amiba intestinală Entamoeba invadens, un organism parazit redus la proprietățile fundamentale ale celulei eucariotice. Trăind în intestin, această amibă este bine adaptată la gradientele intestinale de oxigen, cu concentrații de oxigen între 0,1% și 5,5 - 6,0% O2 (de la anaerobioză până la aerobioză moderată ) [49]. Cercetările recente au dovedit că celula amibiană este capabilă de diviziuni celulare simetrice și asimetrice - în funcție de conținutul de oxigen ambiant [50] - că poate trece de la o stare la altă. Entamoeba invadens cunoaște atât diferențierea celulară cât și calitatea de stemness, ambele moștenite de la ancestorul eucariotic comun. Toate aceste caracteristici sunt comune și celulei umane, înainte și după carcinogeneză. Entamoeba are un ciclu de viață care pornește de la un chist și se termină cu un alt chist, producător de 8 celule fiice (chist reproductiv), trecănd printr-o serie de stări celulare fenotipic si genotipic diferite, unele aproape anaerobe, altele moderat aerobe. Celulele fiice generate de chistul reproductiv formează o populație de celule stem [51] și aceste celule stem primitive (vezi Fig. 2 din articolul "Celule Stem") pot diferenția o sublinie celulară reproductivă (producătoare de noi chiști) și o sublinie somatică care nu produce chiști, dar care în condiții de stres metabolic/ fiziologic pot deasemeni închista, exprimând capacitatea lor tacită de diferențiere celulară [52] [53]. Modelul primitiv al amibei, moștenit de la ancestorul comun, s-a conservat și în genomul uman, sub forma de module genetice, seturi de gene si parcursuri (platforme) atavice.

Celula de origine în cancer[modificare | modificare sursă]

Nimeni nu a văzut acea celulă inițială, demonstrată genetic ("celula de origine a cancerului") și nimeni nu cunoaște exact nici ceea ce se intâmplă cu ea și nici cu progenia ei, cu alte cuvinte cum se ajunge după transformare la populațiile canceroase primare, pre-tumorigene. Si totuși există asemănări surprinzătoare între cele două sisteme, respectiv populația unicelulară de tip amoebian și populația canceroasă clonală care - imitând modul de organizare si diferențiere al populațiilor unicelulare - duce în final la structuri tumorale [54][55]. Există o serie de indicii, care arată că "celula de origine" este o celulă aflată sub o stare de impact, care nu poate depăși starea  G1 timpurie ( faza incipientă a ciclului celular) și nici continua ciclul celular. Spre a se salva, celula blocată mitotic reactivează un parcurs genetic unicelular-atavic, conservat în genomul uman. Prin reactivare platformei genetice conservate, celula amitotică face un bypass în jurul mitozei, formând o structură chistică reproductiv-hiperpoliploidă [56] (polyploid giant cancer cell, PGCC , engl.) producătoare de numeroase celule fiice cu calitate de celule stem (stemness) [54].

Chistul reproductiv si ciclurile de viață repetitive în cancer[modificare | modificare sursă]

Sub titlul "Polyploid giant cancer cell from breast - Stock image C030/ 3384 " se poate viziona în internet o minunată imagine fluorescentă a celulei de tip PGCC pusă la dispoziție de către University of Pittsburgh Cancer Institute/ NAȚIONAL CANCER INSTITUTE/SCIENCE PHOTO LIBRARY.  Este vorba de o celulă poliploidă " uriașă " și multinucleată descrisă de autori ca un tip de celulă canceroasă cu rol în invadarea țesuturilor învecinate și formare de metastaze, atât în cancerele recurente, cât și după tratamentul genotoxic (radiații și chemoterapeutice). O rețea de fibre de actină îmbracă celula multinucleată la exterior, asemăntor peretelui chistului de protozoare. Asemenea structuri enigmatice au fost descrise în majoritatea formelor de cancer, de expl. cancerul mamar [57], cancerul colorectal [58] [59] [60], cancerul de ovare [61] [62], carcinomul naso-faringeal [63], glioblastome [64] și glioame [65][9], deasemeni în fibroblaste de origine animală și în populații de celule tumorale - cu deficit de p53 - tratate genotoxic [66] [67]. S-a observat că acești pseudo-chiști dau naștere prin depoliploidizare și micro-celularizare la numeroase celule fiice, denumite inițial "Raju cells" [68] [69] și că celulele fiice generează noi pseudo-chisti PGCC, "inchistarea" fiind în cancer ciclică, repetitivă si recurentă [70][71]. Numeroși autori au descris acești pseudo-chiști în cancer și în recurența [57] [72] [58] [59] [65] [66] [67] [68][69], fară să ințeleagă insă pe deplin primordialitatea rolului lor.

Celulele stem si diferențierea subliniilor celulare[modificare | modificare sursă]

În modelul unicelular al amibei, celulele fiice produse de chistul reproductiv au funcție de celule stem [51]. Populația de celule stem este puțin numeroasă și formată din celule autoreproductive (self -renewing, engl) și celule în stare de repaus G0 (diviziuni asimetrice). Linia celulelor auto-reproductive rămâne așadar constană . Populația celulelor stem este relativ anaerobă și sensibilă la stimuli de oxigen din micromediu, care pot transforma celulele stem (vezi Fig. 2 din articolul Celule Stem) într -o sublinie reproductivă ACD+, producătoare de noi forme chistice ( autonomous cyst differentiation, ACD , engl.) și o sublinie somatică, neproducăoare de chiști (ACD-). Spre deosebire de celulele somatice ACD-, celulele liniei reproductive ACD+ închistează în culturi optimale în mod autonom, ciclic și repetitiv. Celulele somatice posedă însă și ele capacitate de diferențiere și închistează în condiții de stres fiziologic în raport 1:1.

Modelul unicelular clonal este preluat în formă repetitivă și în cancer [73]. Organizarea unicelular-clonală persistă de la inițierea cancerului până la tumorizare și recurență. Celulele fiice ale PGCC-urilor (PGCC sau aCLS) își mențin rolul de celule stem, producând o sublinie reproductivă aCLS+ și o sublinie somatică aCLS-, analoage cu subliniile ACD+ și ACD- ale unicelularelor. Celulele aCLS+, ce există în raport de 1-2% in populațiile de celulele canceroase, sunt tumorigene, dând naștere în animale la tumori, pe când celulele somatice aCLS- nu sunt tumorigene. După tratamente genotoxice unele celule aCLS+ supraviețuiesc, în timp ce marea majoritate a celulelor aCLS- sunt distruse. Ocazional unele celule somatice se pot transforma în celule aCLS+, formând noi structuri chistice (PGCC, aCLS) și noi celule fiice de tip stem, capabile să formeze metastaze.  Modelul unicelular contrazice ipoteza clasică despre originea celulelor stem in cancer (CSC), care susține că celulele CSC ar proveni din celule stem normale (vezi articolul "Cancer Stem Cells", Wikipedia în engleză) Asemănările dintre celulele stem de tip unicelular si pluricelular sunt datorite doar originei lor ancestrale comune În modelul unicelular-clonal, toate tipurile de celule cedecurg din structurile PGCC/aCLS formează (în sens larg) o familie de celule stem [74]. Această familie include și acele celule somatice cu potență de transformare (celulel stem facultative).

O noua ordine biologică: De la un sistem de organizare superioară la un sistem unicelular simplu si robust; Conflictul sistemelor[modificare | modificare sursă]

Cu alte cuvinte: în procesul de transformare oncogenă, una dintre celulele organismului multicelular, ajunsă la un punct critic în ceea ce privește functionalitatea si proliferarea ei (celula blocată mitotic), trece din sistemul de organizare și control al multicelularelor în sistemul de organizare și control unicelular-arhaic [56]. Este foarte probabil că genele răspunzătoare de blocajul mitotic, cât și genele ce asigură ieșirea din sistemul multicelular (respectiv căderea în sistemul unicelular) sunt adevăratele gene carcinogene comune ("common driver genes"). În genomul celulei transformate are loc apoi o luptă continuă între cele două sisteme. Platforma unicelular-arhaică, mai robustă decât reteaua multicelulară, câștigă partida, reglementând în final ea singură proliferarea, diferențierea și intregul ciclul de viață unicelular, impus populației oncogene. Platforma unicelulară reglează producția de noi linii de celule stem, rezistente la radiații și chemoterapeutice. Pe parcursul bolii, heterogenia genetică crește, anomalile în replicarea ADN-ului (mutațiile) devin din ce în ce mai numeroase, și un număr din ce in ce mai mare de gene multicelulare implodează, fenotipurile celulare devin din ce în ce mai aberante.

Referinte[modificare | modificare sursă]

La baza articolului de față a stat review-ul publicat de curând de biologul de origine româna Vladimir F. Niculescu "Molecular and Cell Biological Considerations in the Initiation and Development of Sporadic Non-Hereditary Solid Cancers" în Journal of Cancer Genetics And Biomarkers -2018,1(2):24-40 postată și la ResearchGate

Note bibliografice[modificare | modificare sursă]

  1. ^ Smith, TJ (2010). „Differentiation and Cancer Grading. The GcMAF Book (2.0), Chap 17”. 
  2. ^ Jögi, A., Vaapil, M., Johansson, M., & Påhlman, S. (2012). „Cancer cell differentiation heterogeneity and aggressive behavior in solid tumors. Upsala Journal of Medical Sciences, 117(2), 217–224”. 
  3. ^ Bailey MH, Tokheim C, Porta-Pardo E, Sengupta S, Bertrand D et al. (2018). „Comprehensive characterization of cancer driver genes and mutations. Cell 173: 371–385. doi: 10.1016/j.cell.2018.02.060”. 
  4. ^ Li F, Gao L, Wang P, Hu Y (2018). „Identifying Cancer Specific Driver Modules Using a Network-Based Method. Molecules 23:1114”. 
  5. ^ Futreal PA, Coin L, Marshall M, Down T, Hubbard T et al. (2004). „) A census of human cancer genes. Nat Rev Cancer. 4:177–183. doi: 10.1038/nrc1299”. 
  6. ^ Pray, L. (2008). „DNA Replication and Causes of Mutation. Nature Education 1(1):214”. 
  7. ^ Tomasett C, Li L, Vogelstein B (2017). „Stem cell divisions, somatic mutations, cancer etiology, and cancer prevention. Science, 355(6331): 1330–1334”. 
  8. ^ Bailey MH, Tokheim C, Porta-Pardo E, Sengupta S, Bertrand D et al. (2018). „Comprehensive characterization of cancer driver genes and mutations. Cell 173: 371–385. doi: 10.1016/j.cell.2018.02.060”. 
  9. ^ Zhao J, Zhang S, Wu LY, Zhang XS (2012). „Methods for efficient identifying mutated driver pathways in cancer. Bioinformatics 28(22):2940-7.doi: 10.1093/bioinformatics/bts564”. 
  10. ^ Greenman C, Stephens P, Smith R, Dalgliesh GL, Hunter C et al. (2007). „Patterns of somatic mutation in human cancer genomes. Nature, 446(7132): 153–158”. 
  11. ^ Tokheim CJ, Papadopoulos N, Kinzler KW, Vogelstein B, Karchin R. (2016). „Evaluating the evaluation of cancer driver genes. PNAS 113(50): 14330–14335”. 
  12. ^ Martincorena I, Raine KM, Gerstung M, Dawson KJ, Haase K (2017). „Universal Patterns of Selection in Cancer and Somatic Tissues. Cell 171: 1029–1041”. 
  13. ^ {{Stratton M.R., Campbell P.J., Futreal P.A. (2009). „The cancer genome. Nature. 458: 719–724. doi:10.1038/nature07943”. 
  14. ^ Zhang J, Zhang S (2017). „Discovery of cancer common and specific driver gene sets. Nucleic Acids Research, 45(10): e86”. 
  15. ^ Gale RP (2016). „Recent progress and Concepts in Pancreatic Cancer”. 
  16. ^ Waddell N, Pajic M, Patch AM, et al. (2015). „Whole genomes redefine the mutational landscape of pancreatic cancer. Nature 518:495-501 doi: 10.1038/nature14169”. 
  17. ^ Kinzler KW, Vogelstein B (1996). „Lessons from hereditary colorectal cancer. Cell. 87:159–170”. 
  18. ^ Sorlie T, Perou CM, Tibshirani R, Aas T, Geisler S, et al. (2001). „Gene expression patterns of breast carcinomas distinguish tumor subclasses with clinical implications. PNAS 98:10869–10874. doi:10.1073/pnas.191367098”. 
  19. ^ Perou CM, Sorlie T, Eisen MB, van de Rijn M, Jeffrey SS et al. (2000). „Molecular portraits of human breast tumours. Nature 406:747–752. doi: 10.1038/35021093PMID:10963602”. 
  20. ^ Zhao J, Zhang S, Wu LY, Zhang XS (2012). „Efficient methods for identifying mutated driver pathways in cancer. Bioinformatics 28(22):2940-7.doi: 10.1093/bioinformatics/bts564”. 
  21. ^ Raphael B Vandin F., Upfal E.,.J (2012). „De novo discovery of mutated driver pathways in cancer. Genome Res. 22:375–385. doi: 10.1101/gr.120477.111”. 
  22. ^ Zhang J, Zhang S, Wang Y, Zhang XS (2013). „Identification of mutated core cancer modules by integrating somatic mutation, copy number variation, and gene expression data. BMC Syst. Biol. 7:S4. doi:10.1186/1752-0509-7-S2-S4”. 
  23. ^ Miller CA, Settle SH, Sulman EP, Aldape KD, Milosavljevic A (2011). „Discovering functional modules by identifying recurrent and mutually exclusive mutational patterns in tumors. BMC Med. Genomics. 4:34. doi: 10.1186/1755-8794-4-34”. 
  24. ^ Zhang J, Zhang S (2017). „Discovery of cancer common and specific driver gene sets. Nucleic Acids Research, 45(10): e86”. 
  25. ^ Martincorena I, Raine KM, Gerstung M, Dawson KJ, Haase K (2017). „Universal Patterns of Selection in Cancer and Somatic Tissues. Cell 171: 1029–1041”. 
  26. ^ Sanger. „1 to 10 mutations are needed to drive cancer”. 
  27. ^ Vogelstein B, Kinzler KW (2004). „Cancer genes and the pathways they control.. Nat. Med. 10: 789–799. doi:10.1038/nm1087”. 
  28. ^ Ding, L, Getz G, Wheeler DA, Mardis ER, McLellan MD et al. (2008). „Somatic mutations affect key pathways in lung adenocarcinoma. Nature 455:1069–1075. doi: 10.1038/nature07423”. 
  29. ^ „Somatic evolution in cancer (2018)”. 
  30. ^ Nowell, P. C. „The clonal evolution of tumor cell populations. Science 194 (4260): 23–28. doi:10.1126/science.959840”. 
  31. ^ Hanahan, D.; Weinberg, R. (2000). „The hallmarks of cancer. Cell 100 (1): 57–70. doi:10.1016/S0092-8674(00)81683-9”. 
  32. ^ Ye CJ, Liu G, Bremer SW, Heng HHQ (2007). „The dynamics of cancer chromosomes and genomes. Cytogenet Genome Res. 118 (2–4): 237–246. doi:10.1159/000108306”. 
  33. ^ Lander ES, Linton LM, Birren B, Nusbaum C, Zody MC et al. (2001). „Initial sequencing and analysis of the human genome. Nature 409 (6822): 860–921. doi:10.1038/35057062”. 
  34. ^ Lee W, Jiang Z, Liu J, Haverty PM, Guan Y et al. (2010). „The mutation spectrum revealed by paired genome sequences from a lung cancer patient. Nature 465 (7297): 473–7. doi:10.1038/nature09004”. 
  35. ^ Vogelstein B, Papadopoulos N, Velculescu VE, Zhou S, Diaz LA, Kinzler KW (2013). „Cancer genome landscapes. Science 339 (6127): 1546–58. doi:10.1126/science.1235122”. 
  36. ^ What Is Cell Differentiation? FTCE Biology Grades 6-12 (002) Chapter 15, Lesson 7. 
  37. ^ „Cell Differentiation and Tissue (2014). Scitable. E books: and Cell Biology for Seminars (unit 5.4) Nature Education, Nature Publishing Group,”. 
  38. ^ Zhou JX, Qiu X, d’Herouel AF, Sui Huang S (2014). Discrete Gene Network Models for Understanding Multicellularity and Cell Reprogramming: From Network Structure to Attractor Landscapes Landscape. p. chapter 12: pg 241-276,. 
  39. ^ Adjiri, A (2017). „DNA Mutations May Not Be the Cause of Cancer. Oncol Ther”. 
  40. ^ Chi KR (2016). „The dark side of human genome. Nature 538: 275-277 doi:10.1038/538275a”. 
  41. ^ Smith D (2017). „The Mysterious 98%: Scientists Look to Shine Light on Our Dark Genome”. UCSF News Center. 
  42. ^ Polak P, Karlić R, Koren A, Thurman R, Sandstrom R et al. (2015). „Cell-of-origin chromatin organization shapes the mutational landscape of cancer. Nature 518: 360–364”. 
  43. ^ Trigos AS, Pearson RB, Papenfuss AT, Goode DL (2017). „Altered interactions between unicellular and multicellular genes drive hallmarks of transformation in a diverse range of solid tumors. PNAS 114 (24) 6406-6411. doi: 10.1073/pnas.1617743114”. 
  44. ^ Merlo, L. M.; Pepper, J. W.; Reid, B. J.; Maley, C. C. (2006). „Cancer as an evolutionary and ecological process. Nature Reviews Cancer 6 (12): 924–935. doi:10.1038/nrc2013”. 
  45. ^ Davies PC, Lineweaver CH (2011). „Cancer tumors as Metazoa 1.0: Tapping genes of ancient ancestors. Phys Biol 8:015001. doi: 10.1088/1478-3975/8/1/015001”. 
  46. ^ Vincent M (2012). „Cancer: A de-repression of a default survival program common to all cells?: A life-history perspective on the nature of cancer. BioEssays 34:72–82. doi: 10.1002/bies.201100049”. 
  47. ^ Lambert G, Estévez-Salmeron L, Oh S, Liao D, Emerson BM et al. (2011). „An analogy between the evolution of drug resistance in bacterial communities and malignant tissues. Nat Rev Cancer 11:375–382. doi: 10.1038/nrc3039”. 
  48. ^ Wu A, Zhang Q, Lambert G, Khin Z, Gatenby RA et al. (2015). „Ancient hot and cold genes and chemotherapy resistance emergence. PNAS 112:10467-10472. doi: 10.1073/pnas.1512396112”. 
  49. ^ Niculescu, Vladimir. Ivanovic Z. and Vlaski-Lafarge M.: Anaerobiosis and stemness, an evolutionary paradigm. p. 190-191. 
  50. ^ Niculescu VF (2016). „Low-oxygen environments slow down precursor cell development in the pathogen anaerobe protist Entamoeba invadens. J Stem Cell Res Med 1(1): 27-35. doi: 10.15761/JSCRM.1000104”. 
  51. ^ a b Niculescu VF (2015). „The stem cell biology of the protist pathogen Entamoeba invadens in the context of eukaryotic stem cell evolution. Stem Cell Biol Res. 2015; 2:2”. 
  52. ^ Niculescu VF (2017). „Development, cell line differentiation and virulence in the primitive stem-/progenitor cell lineage of Entamoeba. J Stem Cell Res Med, 2(1): 1-8. doi: 10.15761/JSCRM.1000115”. 
  53. ^ Niculescu VF (2017). „Regulatory Mechanisms of Asymmetric/ Symmetric Cell Division and Quiescence in the Primitive-/ Stem Progenitor Cell Lineage of Entamoeba. J Stem Cell Res 1(2): 1-6.”.  line feed character în |titlu= la poziția 37 (ajutor)
  54. ^ a b Niculescu VF, Salmina K, Erenpreisa J (2017). Reproductive polyploid cycles ensure cell system survival in protists and cancer cells by totipotency and stemness recovery. 
  55. ^ Niculescu VF (2018). „Carcinogenesis: recent insights in protist stem cell biology lead to a better understanding of atavistic mechanisms implied in cancer development. MOJ Tumor Res 1(1): 00004. doi: 10.15406/mojtr.2018.01.00004”. 
  56. ^ a b Vladimir F, Niculescu (2018). „The cell of origin of cancer and its transition to a unicellular system of organisation (in press)”. 
  57. ^ a b Fei F, Zhang D, Yang Z, Wang S, Wang X, et al. (2015). „The number of polyploid giant cancer cells and epithelial-mesenchymal transitionrelated proteins are associated with invasion and metastasis in human breast cancer. J Exp Clin Cancer Res 34: 158”. 
  58. ^ a b Zhang D, Yang X, Yang Z, Fei Fei, Shuyuan Li, et al. (2017). „Daughter Cells and Erythroid Cells Budding from PGCCs and Their Clinicopathological Significances in Colorectal Cancer. Journal of Cancer 8(3): 469-478”. 
  59. ^ a b Lopez SLM, Jimenez C, Valverde A, Hernandez V, Peñarando J, et al. (2014). „CoCl2, a Mimic of Hypoxia, Induces Formation of Polyploid Giant Cells with Stem Characteristics in Colon Cancer. PLoS ONE. 9(6): e99143”. 
  60. ^ Beck B, Blanpain C (2013). „Unravelling cancer stem cell potential. Nat Rev Cancer 13(10): 727-738”. 
  61. ^ Zhang S, Mercado UI, Xing Z, Sun B, Kuang J, et al. (2014). „Generation of cancer stem-like cells through the formation of polyploid giant cancer cells. Oncogene 33: 116-128”. 
  62. ^ Huang YC, Zhu HM, Cai JQ, Huang YZ, Xu J, et al. (2012). „Hypoxia inhibits the spontaneous calcification of bone marrow-derived mesenchymal stem cells. Journal of Cellular Biochemistry 113(4):1407-1415”. 
  63. ^ Ma R, Wei Y, Huang X, Fu R, Luo X, et al. (2013). „Inhibition of GSK 3β activity is associated with excessive EZH2 expression and enhanced tumour invasion in nasopharyngeal carcinoma. PLoS ONE 8(7):e68614”. 
  64. ^ Suvà M, Riggi N, Janiszewska M, Radovanovic I, Provero P, et al. (2009). „EZH2 is essential for glioblastoma cancer stem cell maintenance. Cancer Research 69(24): 9211-9218”.  line feed character în |titlu= la poziția 52 (ajutor)
  65. ^ a b Qu Y, Zhang L, Rong Z, He T, Zhang S (2013). „Number of glioma polyploid giant cancer cells (PGCCs) associated with vasculogenic mimicry formation and tumor grade in human glioma. Journal of Experimental & Clinical Cancer Research 32: 75”. 
  66. ^ a b Rajaraman R, Rajaraman MM, Rajaraman SR, Guernsey DL (2005). „Neosis-a paradigm of self-renewal in cancer. Cell Biol Int 29(12):1084-1097”. 
  67. ^ a b Sundaram M, Guernsey DL, Rajaraman MM, Rajaraman R (2004). „Neosis: a novel type of cell division in cancer. Cancer Biol Ther 3(2):207-218”. 
  68. ^ a b Sundaram M, Guernsey DL, Rajaraman MM, Rajaraman R (2004). „Neosis: a novel type of cell division in cancer. Cancer Biol Ther 3: 207e18”. 
  69. ^ a b Rajaraman SR (2006). „Rajaraman R, Guernsey DL, Rajaraman MM, Stem cells, senescence, neosis and self-renewal in cancer. Cancer Cell Int 6:25”. 
  70. ^ Erenpreis J, Cragg MS (2007). „Cancer: A matter of life cycle? Cell Biology International 31 (12): 1507-1510”. 
  71. ^ Erenpreisa J, Giuliani A, Vinogradov AE, Anatskaya OV, Vazquez-Martin A et al (2018). „Stress-induced polyploidy shifts somatic cells towards a pro-tumourogenic unicellular gene transcription network. Cancer Hypotheses 1: 1-20”. 
  72. ^ Díaz-Carballo D, Saka S, Klein J, Rennkamp T, Acikelli AH et al (2018). „Díaz-Carballo D, Saka S, Klein J, Rennkamp T, Acikelli AH et al (2018) A distinct oncogenerative multinucleated cancer cell serve as a source of stemness and tumor heterogeneity. J Am Ass Cancer Res February 12, 2018; doi: 10.1158/0008-5472.CAN-17-1”. 
  73. ^ Vladimir F. Niculescu (2018). „Molecular and Cell Biological Considerations in the Initiation and Development of Sporadic Non-Hereditary Solid Cancers . Journal of Cancer Genetics And Biomarkers - 1(2):24-40”. 
  74. ^ Niculescu VF. (2018). „The cancer stem cell family: atavistic origin and tumorigenic development. MOJ Tumor Res. 1(2):71‒74. DOI: 10.15406/mojtr.2018.01.00015”.