Tamoxifen

De la Wikipedia, enciclopedia liberă
Sari la navigare Sari la căutare
Tamoxifen
Tamoxifen2DACS.svg
Identificare
Număr CAS10540-29-1[1]  Modificați la Wikidata
PubChem2733526[2]  Modificați la Wikidata
DrugBank00675[3]  Modificați la Wikidata
ChemSpider2015313[4]  Modificați la Wikidata
UNII094ZI81Y45[1]  Modificați la Wikidata
KEGGD08559[5]  Modificați la Wikidata
ChEMBLCHEMBL83[6]  Modificați la Wikidata
Cod ATCL02BA01[7]  Modificați la Wikidata
SMILES
InChI
Date chimice
FormulăC₂₆H₂₉NO[2]  Modificați la Wikidata
Masă molară371,225 u.a.m.[8]  Modificați la Wikidata

Tamoxifen, vândut sub numele de marcă Nolvadex, printre altele, este un medicament care este utilizat pentru prevenirea cancerului de sân la femei și tratamentul cancerului de sân la femei și bărbați[9]. Este, de asemenea, studiat pentru alte tipuri de cancer. Acesta a fost folosit și pentru sindromul Albright. Tamoxifen este de obicei administrat zilnic oral timp de cinci ani pentru cancerul de sân[10].

Reacții adverse grave includ un mic risc crescut de cancer uterin, accident vascular cerebral, probleme de vedere și embolie pulmonară[10]. Efecte secundare comune includ menstruație neregulată, pierdere în greutate și bufeuri. Acesta poate fi periculos pentru copil dacă este administrat mamelor în timpul sarcinii sau alăptării. Este un modulator selectiv al receptorilor de estrogen (SERM) și funcționează prin reducerea dezvoltării celulelor canceroase din sân[11]. Este membru al grupului de compuși numit trifeniletilene[12].

Tamoxifen a fost preparat inițial în 1962, de către chimista Dora Richardson[13][14]. Se află pe Lista medicamentelor esențiale ale Organizației Mondiale a Sănătății, cele mai sigure și cele mai eficiente medicamente necesare într-un sistem de sănătate[15]. Tamoxifen este disponibil ca medicament generic[10], cu prețul en-gros în țările în curs de dezvoltare de aproximativ 0,07–0,23 de dolari americani pe zi[16]. În Statele Unite, costă aproximativ 1 dolar pe zi. În 2016, a fost al 238-lea cel mai prescris medicament din Statele Unite, cu peste două milioane de rețete[17].

Utilizări medicale[modificare | modificare sursă]

Cancer de sân[modificare | modificare sursă]

Tamoxifen este utilizat pentru tratamentul cancerului de sân receptor de estrogen-pozitiv (ER-pozitiv sau ER+) precoce și avansat la femei în pre- și post-menopauză[18]. În plus, acesta este cel mai comun tratament hormonal pentru cancer mamar[19]. Este, de asemenea, aprobat de către FDA pentru prevenirea cancerului de sân la femeile cu risc ridicat de a dezvolta această boală[20]. Medicamentul a fost aprobat și pentru reducerea cancerului contralateral (la celălalt sân). Utilizarea de tamoxifen este recomandată timp de 10 ani[21].

În 2006, un mare studiu clinic a concluzionat că raloxifenul este de asemenea eficient în reducerea incidenței cancerului de sân. Rezultatele actualizate după o medie de 6,75 ani de observații au dovedit că raloxifenul păstrează 76% din eficacitatea tamoxifenului în prevenirea cancer de sân invaziv, cu 45% mai puține cazuri de cancer uterin și 25% mai puține cheaguri de sânge la femeile care iau raloxifen față de femeile care iau tamoxifen[22][23][24].

Infertilitate[modificare | modificare sursă]

Tamoxifen este folosit pentru inducerea ovulației pentru a trata infertilitatea la femei cu tulburări anovulatorii. Acesta este administrat în zilele a treia până la a șaptea ale ciclului femeii[25].

Tamoxifen îmbunătățește fertilitatea la bărbații cu infertilitate prin dezinhibarea axei hipotalamo–hipofizo–gonadale prin intermediul antagonismului ER și, astfel, creșterea secreției de hormon luteinizant (LH) și hormon foliculostimulant (FSH) și creșterea producției testiculare de testosteron[26].

Ginecomastie[modificare | modificare sursă]

Tamoxifen este utilizat pentru a preveni și trata ginecomastia[27][28]. Este administrat ca măsură preventivă în doze mici sau folosit la apariția unor simptome precum durerea mamelonului sau sensibilitate. Există și alte medicamente care sunt luate pentru scopuri similare, precum clomifen și medicamentele anti-aromataze, care sunt utilizate în încercarea de a evita efectele adverse legate de hormoni.

Pubertate precoce[modificare | modificare sursă]

Tamoxifen este util în tratamentul pubertății periferice precoce, de exemplu din cauza sindromului McCune–Albright, la fete și băieți[29][30][31]. S-a demonstrat că reduce viteza de creștere și rata de maturare osoasă la fetele cu pubertate precoce și, prin urmare, îmbunătățește înălțimea finală a acestora.

Forme disponibile[modificare | modificare sursă]

Nolvadex (tamoxifen), comprimate de 20 mg.

Tamoxifen este disponibil sub formă de tablete sau soluție orală[32][33].

Contraindicații[modificare | modificare sursă]

Tamoxifen are un număr de contraindicații, inclusiv la cei cu hipersensibilitate la tamoxifen sau alte ingrediente, persoane care sunt supuse concomitent terapiei cu anticoagulante de tip cumarină și femei cu antecedente de tromboembolism venos (tromboză venoasă profundă sau embolie pulmonară).

Efecte secundare[modificare | modificare sursă]

Un raport din septembrie 2009 al Health and Human Services' Agency for Healthcare Research and Quality din SUA sugerează că tamoxifenul, raloxifenul și tibolona utilizate pentru a trata cancerul de sân reduc semnificativ cancerul de sân invaziv la femeile de vârsta a doua și mai în vârstă, dar cresc și riscul de efecte secundare adverse[34].

Oase[modificare | modificare sursă]

Un efect secundar benefic al tamoxifenului este că previne pierderea de masă osoasă, acționând ca un agonist al ER (cu alte cuvinte, imită efectele estrogenului) în acest tip de celule. Prin urmare, prin inhibarea osteoclastelor, previne osteoporoza[35][36]. Când tamoxifenul a fost lansat ca medicament, s-a crezut că va acționa ca antagonist ER în toate țesuturile, inclusiv în oase, și, prin urmare, a existat o preocupare referitoare la contribuția sa la osteoporoză. Așadar cercetătorii au fost surprinși de observația clinică a efectului opus. Acțiunea selectivă a tamoxifenului în funcție de țesut a condus la formularea conceptului de SERM[37]. Spre deosebire, tamoxifenul pare a fi asociat cu pierderea de masă osoasă la femeile aflate în premenopauză care continuă să aibă menstruații după chimioterapie adjuvantă[38].

Cancer endometrial[modificare | modificare sursă]

Tamoxifen este un SERM[39]. Chiar dacă este antagonist în țesutul mamar, acționează ca agonist parțial pe endometru și a fost asociat cancerului endometrial la unele femei. Prin urmare, modificările endometriale, inclusiv cancerul, se numără printre efectele secundare ale tamoxifenului[40]. În timp, riscul de cancer endometrial poate crește de la două până la patru ori, ceea ce a dus la limitarea la doar cinci ani a utilizării tamoxifenului[41].

American Cancer Society consideră tamoxifenul drept agent cancerigen cunoscut, menționând că acesta crește riscul anumitor tipuri de cancer uterin în timp ce reduce riscul de reapariție a cancerului de sân[42]. ACS afirmă că utilizarea sa nu ar trebui să fie evitată în cazurile în care riscul de cancer de sân repetat în lipsa medicamentului este mai mare decât riscul de a dezvolta cancer uterin în prezența medicamentului.

Cardiovasculare și metabolice[modificare | modificare sursă]

Tratamentul cu tamoxifen la femeile în postmenopauză este asociat cu efecte benefice asupra profilului lipidelor serice. Cu toate acestea, pe termen lung, date din studiile clinice nu demonstrează un efect cardioprotector[43]. Pentru unele femei, tamoxifen poate provoca o creștere rapidă în concentrația de trigliceride din sânge. În plus, există un risc crescut de tromboembolism, în special în timpul și imediat după intervenții chirurgicale majore sau perioade de imobilitate[44]. S-a demonstrat că utilizarea de tamoxifen crește ușor riscul de tromboză venoasă profundă, embolie pulmonară și accident vascular cerebral[45]. Tamoxifen este, de asemenea, o cauză a ficatului gras[46].

Sistemul nervos central[modificare | modificare sursă]

Pacienții tratați cu tamoxifen pentru cancer de sân demonstrează cogniție redusă[47] și scoruri mici ale memoriei semantice[48]. Cu toate acestea, tulburările de memorie la pacienții tratați cu tamoxifen a fost mai puțin severe față de cei tratați cu anastrozol, un inhibitor de aromatază[49].

Un număr semnificativ de pacienți tratați cu tamoxifen experimentează o reducere a libidoului[50][51].

Toxicitate hepatică[modificare | modificare sursă]

Tamoxifenul a fost asociat cu un număr de cazuri de hepatotoxicitate[52]. Au fost raportate diferite tipuri de hepatotoxicitate.

Creștere în greutate[modificare | modificare sursă]

Creșterea în greutate este un efect secundar raportat frecvent[53], dar studiile nu au găsit dovezi semnificative ale corelației[54].

Supradozaj[modificare | modificare sursă]

Supradozajul acut de tamoxifen nu a fost raportat la oameni. În studii de variere a dozelor, tamoxifen a fost administrat în doze foarte mari la femei (de exemplu, 300 mg/m2) și s-a observat apariția neurotoxicității acute, printre care tremor, hiperreflexie, mers dezechilibrat și amețeli. Aceste simptome au avut loc după trei până la cinci zile de la tratament și au dispărut după două până la cinci zile de la întreruperea tratamentului. Nu s-au găsit dovezi pentru neurotoxicitate permanentă. Prelungirea intervalului QT a fost observată, de asemenea, la doze foarte mari de tamoxifen. Nu există niciun antidot pentru supradozajul cu tamoxifen. În schimb, tratamentul ar trebui să fie bazat pe simptome.

Interacțiuni[modificare | modificare sursă]

Este posibil ca pacienții cu forme variante ale genei CYP2D6 (numită și simplu 2D6) să nu beneficieze din plin de tamoxifen pentru că metabolizarea tamoxifenului în metaboliții săi activi este prea lentă[55][56]. Pe 18 octombrie 2006, Subcommittee for Clinical Pharmacology a recomandat includerea de informații cu privire la această genă în prospect[57].

Anumite variante de CYP2D6 la pacienții cu cancer mamar conduc la rezultate clinice mai proaste în urma tratamentului cu tamoxifen[58]. Astfel, identificarea pacienților cu aceste fenotipuri de CYP2D6 prin genotipare poate duce la găsirea de medicații alternative.

Studii recente sugerează că administrarea de antidepresive din gama inhibitorilor selectivi ai recaptării serotoninei (SSRI), precum paroxetină (Paxil), fluoxetină (Prozac) și sertralină (Zoloft), pot scădea eficacitatea tamoxifenului, deoarece aceste medicamente concurează pentru enzima CYP2D6 care este necesară pentru a metaboliza tamoxifenul în formele sale active[59]. Un studiu american prezentat la conferința anuală a Societății Americane de Oncologie Clinică în anul 2009 a constatat că, după doi ani, 7,5% din femeile care au luat doar tamoxifen au avut recidive, comparativ cu 16% care au luat și paroxetină, fluoxetină sau sertralină, medicamente considerate a fi cei mai puternici inhibitori ai CYP2D6. Această diferență se traduce într-o creștere de 120% în riscul reapariției cancerului de sân. Pacienții care au luat SSRI, Celexa (citalopram), Lexapro (escitalopram) sau Luvox (fluvoxamină) nu au un risc crescut de recidivă datorită lipsei metabolismului competitiv pentru enzima CYP2D6[60]. Un nou studiu a demonstrat mai clar că paroxetina duce la cele mai proaste rezultate. Pacienții tratați cu atât paroxetină, cât și tamoxifen, au un risc cu 67% mai mare de deces din cauza cancerului la sân, de la 24% la 91%, în funcție de durata tratamentului concomitent[61].

Tamoxifenul interacționează cu anumiți alți antiestrogeni[62]. Inhibitorul de aromatază aminoglutetimidă induce metabolizarea tamoxifenului. În schimb, inhibitorul de aromatază letrozol nu afectează metabolizarea tamoxifenului. Ba dimpotrivă, tamoxifenul induce metabolizarea letrozolului și îi reduce semnificativ concentrația.

Farmacologie[modificare | modificare sursă]

Farmacodinamică[modificare | modificare sursă]

Structura cristalografică a afimoxifenului (carbon = alb, oxigen = roșu, azot = albastru) în complex cu domeniul de legare al ligandului al receptorilor de estrogen alfa (ERα) (panglica bleu)

Tamoxifen acționează ca un modulator selectiv al receptorilor estrogenici (SERM) sau ca un agonist parțial al receptorilor de estrogen (ER). Activitatea sa este atât estrogenică, cât și antiestrogenică, profilul efectelor variind în funcție de țesut. De exemplu, tamoxifen are preponderent efecte antiestrogenice în sâni, dar predominant efecte estrogenice în uter și ficat. În țesutul mamar, tamoxifen acționează ca antagonist al ER, așadar transcripția de genelor receptive la estrogen este inhibată[63].

Tamoxifen are o afinitate relativ mică pentru receptorii de estrogen în sine și acționează ca un promedicament al metaboliților activi, precum afimoxifen (4-hidroxitamoxifen; 4-OHT) și endoxifen (N-desmetil-4-hidroxitamoxifen). Acești metaboliți au aproximativ o afinitate de 30 până la 100 de ori mai mare pentru ER decât tamoxifen[64]. Tamoxifen are 7% și 6% din afinitatea estradiolului pentru ERα și, respectiv, ERß, în timp ce afimoxifen are 178% și 338% din afinitatea estradiolului pentru ERα și ERß, respectiv[65]. Prin urmare, afimoxifen are o afinitate de 25 de ori mai mare pentru ERα și de 56 de ori mai mare pentru ERß față de tamoxifen[66]. Tamoxifen este un SERM care acționează pe termen lung, cu retenție nucleară a complexului ER–tamoxifen de peste 48 de ore[67][68].

Afimoxifen se leagă de ER, complexul ER/tamoxifen recrutează alte proteine cunoscute sub numele de co-represori, iar complexul se leagă apoi de ADN pentru a modula expresia genelor. Unele dintre aceste proteine sunt NCoR și SMRT[69]. Funcția tamoxifenului poate fi regulată de o serie de variabile diferite, inclusiv factori de creștere[70]. Tamoxifenul trebuie să blocheze factori de creștere precum ErbB2/HER2[71], deoarece s-a demonstrat că niveluri ridicate de ErbB2 apar în cancerul rezistent la tamoxifen[72]. Se pare că tamoxifen necesită o proteină PAX2 pentru întregul său efect anticancerigen[73]. În prezența exprimării puternice de PAX2, complexul tamoxifen/ER este capabil să suprime expresia pro-proliferativă a proteinelor ERBB2. În schimb, atunci când exprimarea AIB-1 este mai mare decât cea a PAX2, complexul tamoxifen/ER regulează pozitiv exprimarea ERBB2, care rezultă în stimularea creșterii cancerului de sân[74].

Afimoxifen se leagă de ER competitiv (considerând agonistul endogen estrogen) în celulele tumorale și alte țesuturi țintă, producând un complex nuclear care scade sinteza de ADN și inhibă efectele estrogenului. Acesta este un agent nesteroidian cu puternice proprietăți antiestrogenice, care concurează cu estrogenul pentru siturile de legare în sân și alte țesuturi. Tamoxifenul face ca celulele să rămână în fazele G0 și G1 ale ciclului celular. Pentru că previne diviziunea (pre)celulelor canceroase, dar nu provoacă moartea celulelor, tamoxifenul este un citostatic și nu citocid.

Tamoxifen reduce nivelul de IGF-1 cu 17 până la 38% la femei și bărbați[75]. Suprimarea producției de IGF-1 în ficat este o acțiune bine-cunoscută a estrogenilor și SERM. O doză de 10 mg/zi de tamoxifen este aproape la fel de eficientă ca una de 20 mg/z în suprimarea nivelurilor de IGF-1[62].

Efectele tamoxifenului asupra exprimării Ki-67 în cancerul de sân, concentrației globulinei de legare a hormonului sexual și concentrației de IGF-1 sunt dependente de doză într-un interval de dozare de la 1 la 20 mg/zi la femeile cu cancer de sân[76].Format:Tissue-specific estrogenic and antiestrogenic activity of SERMs Norendoxifen (N,N-didesmethyl-4-hidroxitamoxifen), un alt metabolit activ al tamoxifenului, acționează ca un inhibitor de aromatază puternic competitiv (IC50 = 90 nM) și ar putea fi de asemenea implicat în activitatea antiestrogenică a tamoxifenului[77].

Pe lângă activitatea sa ca SERM, tamoxifenul este un inhibitor potent și selectiv al protein kinazei C și este activ în acest sens la concentrații terapeutice[78]. Această acțiune este considerată a explicația eficacității tamoxifenului în tratamentul tulburării bipolare.

Tamoxifenul este un inhibitor al glicoproteinei P.

Farmacocinetică[modificare | modificare sursă]

Tamoxifen este absorbit rapid și extensiv din intestine după administrare orală[62][79]. Biodisponibilitatea tamoxifenului administrat oral este ridicată, de aproximativ 100%, ceea ce sugerează un metabolism inițial minim în intestine și ficat. După administrare, concentrația maximă de tamoxifen apare după trei până la șapte ore[80]. Nivelurile stabile de tamoxifen sunt atinse de obicei după trei până la patru săptămâni, dar uneori până la 16 săptămâni de administrare zilnică. Nivelurile stabile de afimoxifen sunt atinse după 8 săptămâni de administrare zilnică de tamoxifen[81][82].

Volumul de distribuție a tamoxifenului este de 50 până la 60 L/kg, iar clearance-ul a fost estimat la 1,2 până la 5,1 L/oră[62][80]. Concentrații mari de tamoxifen au fost identificate în sân, uter, ficat, rinichi, plămân, pancreas și ovar la animale și la om. Nivelurile de tamoxifen în uter au fost de 2 până la 3 ori mai mare decât în circulație. Legarea de proteinele plasmatice a tamoxifenului și afimoxifenului este de peste 99%[82]. Tamoxifenul este legat în principal de albumină.

Tamoxifen în sine este un promedicament care este metabolizat în ficat de către izoformele citocromului P450 CYP3A4, CYP2C9 și CYP2D6 în metaboliți activi, precum afimoxifen și endoxifen[62][83]. Tamoxifen și metaboliții săi sunt supuși conjugării, prin glucuronidare și sulfatare[81]. Este posibil ca tamoxifenul să aibă o acțiune de inhibare a propriului metabolism.

Tamoxifen are un timp de înjumătățire plasmatică prin eliminare de obicei de cinci până la șapte zile, putând varia de la patru la unsprezece zile[62][83][80]. În mod similar, timpul de înjumătățire al afimoxifenului este de 14 zile[82]. În schimb, timpul de înjumătățire al endoxifenului este de 50 la 70 de ore. Timpii lungi de înjumătățire ai tamoxifenului și afimoxifenului sunt atribuiți nivelului ridicat de legare de proteinele plasmatice și recirculării enterohepatice. La întreruperea tratamentului, nivelul de tamoxifen și de metaboliți ai săi persistă în circulație pentru cel puțin 6 săptămâni. Tamoxifenul este în principal excretat în bilă și este eliminat în fecale, în timp ce cantități mici sunt eliminate în urină.

Chimie[modificare | modificare sursă]

Tamoxifen este un SERM nesteroidian din familia trifeniletilenelor și a fost, din punct de vedere structural, derivat din estrogenii dietilstilbestrolici și antiestrogeni precum clorotrianizenă și etamoxitrifetol[84][85][86][87]. Inițial a fost sintetizat clomifenul, iar tamoxifenul a fost dezvoltat ulterior. Tamoxifen este strâns legat structural de alte trifeniletilene, printre care clomifen, nafoxidin, ospemifen, toremifen[88][89]. Alte SERM, precum raloxifen, sunt din punct de vedere structural distincte de tamoxifen și alte trifeniletilene.

Societate și cultură[modificare | modificare sursă]

Tamoxifen este comercializat în primul rând sub numele de brand Nolvadex, dar este disponibil și sub o varietate de alte nume de marcă în întreaga lume[90].

Vânzările globale de tamoxifen în 2001 au fost de 1,024 de milioane de dolari[91]. De la expirarea brevetului în 2002, acesta este disponibil pe scară largă ca medicament generic în întreaga lume. În 2004, tamoxifenul a fost cel mai vândut medicament hormonal pentru tratamentul cancerului de sân din lume[92].

Note[modificare | modificare sursă]

  1. ^ a b c d tamoxifen (în engleză), Unique Ingredient Identifier[*] 
  2. ^ a b c d e f g h i j k l „tamoxifen”, tamoxifen (în engleză), PubChem, accesat în  
  3. ^ a b Tamoxifen (în engleză), DrugBank, accesat în  
  4. ^ a b Tamoxifen (în engleză), ChemSpider, accesat în  
  5. ^ a b tamoxifen (în engleză), ChEBI, accesat în  
  6. ^ a b TAMOXIFEN (în engleză), ChEMBL, accesat în  
  7. ^ a b Tamoxifen (în engleză), DrugBank,  
  8. ^ a b „tamoxifen”, tamoxifen (în engleză), PubChem, accesat în  
  9. ^ „Tamoxifen Citrate”. NCI. . Arhivat din original la . Accesat în . 
  10. ^ a b c „Tamoxifen Citrate”. The American Society of Health-System Pharmacists. Arhivat din original la . Accesat în . 
  11. ^ „Selective estrogen receptor modulators”. Arhivat din original la . Accesat în . 
  12. ^ Selective Estrogen Receptor Modulators a New Brand of Multitarget Drugs. Berlin, Heidelberg: Springer-Verlag Berlin Heidelberg. . p. 52. ISBN 9783540347422. 
  13. ^ „Tamoxifen from Failed Contraceptive Pill to Best-Selling Breast Cancer Medicine: A Case-Study in Pharmaceutical Innovation”. Frontiers in Pharmacology. 8: 620. . doi:10.3389/fphar.2017.00620. PMC 5600945Accesibil gratuit. PMID 28955226. 
  14. ^ „Tamoxifen (ICI46,474) as a targeted therapy to treat and prevent breast cancer”. British Journal of Pharmacology. 147 Suppl 1 (Suppl 1): S269–76. ianuarie 2006. doi:10.1038/sj.bjp.0706399. PMC 1760730Accesibil gratuit. PMID 16402113. 
  15. ^ World Health Organization model list of essential medicines: 21st list 2019. Geneva: World Health Organization. . WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06. License: CC BY-NC-SA 3.0 IGO. 
  16. ^ „Tamoxifen Citrate”. International Drug Price Indicator Guide. Accesat în . 
  17. ^ „The Top 300 of 2019”. clincalc.com. Accesat în . 
  18. ^ „Fourteenth Gaddum Memorial Lecture. A current view of tamoxifen for the treatment and prevention of breast cancer”. British Journal of Pharmacology. 110 (2): 507–17. octombrie 1993. doi:10.1111/j.1476-5381.1993.tb13840.x. PMC 2175926Accesibil gratuit. PMID 8242225. 
  19. ^ „Breast cancer in men”. CancerHelp UK. Cancer Research UK. . Arhivat din original la . Accesat în . 
  20. ^ Center for Drug Evaluation and Research (). „Tamoxifen Information: reducing the incidence of breast cancer in women at high risk”. U.S. Food and Drug Administration. Arhivat din original la . Accesat în . 
  21. ^ „Adjuvant endocrine therapy for women with hormone receptor-positive breast cancer: american society of clinical oncology clinical practice guideline focused update”. Journal of Clinical Oncology. 32 (21): 2255–69. iulie 2014. doi:10.1200/JCO.2013.54.2258. PMC 4876310Accesibil gratuit. PMID 24868023. 
  22. ^ National Cancer Institute (). „Study of Tamoxifen and Raloxifene (STAR) Trial”. U.S. National Institutes of Health. Arhivat din original la . Accesat în . 
  23. ^ University of Pittsburgh. „STAR Study of Tamoxifen and Raloxifen”. Arhivat din original la . Accesat în . 
  24. ^ Dr Susan Love (). „Study Finds New Use for Raloxifene: Reducing Breast Cancer in High-Risk Postmenopausal Women”. Arhivat din original la . Accesat în . 
  25. ^ „Comparison of tamoxifen and clomiphene citrate for ovulation induction: a meta-analysis”. Human Reproduction. 20 (6): 1511–5. iunie 2005. doi:10.1093/humrep/deh840. PMID 15845599. 
  26. ^ „Revisiting oestrogen antagonists (clomiphene or tamoxifen) as medical empiric therapy for idiopathic male infertility: a meta-analysis”. Andrology. 1 (5): 749–57. septembrie 2013. doi:10.1111/j.2047-2927.2013.00107.x. PMID 23970453. 
  27. ^ „Tamoxifen therapy for the management of pubertal gynecomastia: a systematic review”. Journal of Pediatric Endocrinology & Metabolism. 26 (9–10): 803–7. . doi:10.1515/jpem-2013-0052. PMID 23729603. 
  28. ^ „Prevention of gynecomastia and breast pain caused by androgen deprivation therapy in prostate cancer: tamoxifen or radiotherapy?”. International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics. 83 (4): e519–24. iulie 2012. doi:10.1016/j.ijrobp.2012.01.036. PMID 22704706. 
  29. ^ „Treatment of Girls and Boys with McCune-Albright Syndrome with Precocious Puberty - Update 2017”. Pediatric Endocrinology Reviews. 15 (2): 136–141. decembrie 2017. doi:10.17458/per.vol15.2017.nau.treatmentgirlsboys. PMC 5808444Accesibil gratuit. PMID 29292624. 
  30. ^ „Peripheral precocious puberty including congenital adrenal hyperplasia: causes, consequences, management and outcomes”. Best Practice & Research. Clinical Endocrinology & Metabolism. 33 (3): 101273. aprilie 2019. doi:10.1016/j.beem.2019.04.007. PMID 31027974. 
  31. ^ „Disorders of Puberty: Pharmacotherapeutic Strategies for Management”. Handbook of Experimental Pharmacology. mai 2019. doi:10.1007/164_2019_208. PMID 31144045. 
  32. ^ Product Information: tamoxifen citrate oral tablets, tamoxifen citrate oral tablets. Watson Laboratories (per manufacturer), Corona, CA, 2011.
  33. ^ Product Information: SOLTAMOX(R) oral solution, tamoxifen citrate oral solution. Midatech Pharma US Inc (per FDA), Raleigh, NC, 2018.
  34. ^ OncoGenetics.Org (septembrie 2009). „Medications Effective in Reducing Risk of Breast Cancer But Increase Risk of Adverse Effects”. OncoGenetics.Org. Arhivat din original la . Accesat în . 
  35. ^ „Estrogen prevents bone loss via estrogen receptor alpha and induction of Fas ligand in osteoclasts”. Cell. 130 (5): 811–23. septembrie 2007. doi:10.1016/j.cell.2007.07.025. PMID 17803905. 
  36. ^ „Estrogen protects bone by inducing Fas ligand in osteoblasts to regulate osteoclast survival”. The EMBO Journal. 27 (3): 535–45. februarie 2008. doi:10.1038/sj.emboj.7601984. PMC 2241656Accesibil gratuit. PMID 18219273. 
  37. ^ „Prevention and treatment of osteoporosis in women with breast cancer”. Mayo Clinic Proceedings. 75 (8): 821–9. august 2000. doi:10.4065/75.8.821. PMID 10943237. 
  38. ^ „Tamoxifen treatment after adjuvant chemotherapy has opposite effects on bone mineral density in premenopausal patients depending on menstrual status”. Journal of Clinical Oncology. 24 (4): 675–80. februarie 2006. doi:10.1200/JCO.2005.02.3515. PMID 16446340. 
  39. ^ „Antagonistic and agonistic effects of tamoxifen: significance in human cancer”. Seminars in Oncology. 24 (1 Suppl 1): S1–71–S1–80. februarie 1997. PMID 9045319. 
  40. ^ „Tamoxifen (TAM): the dispute goes on” (PDF). Annali dell'Istituto Superiore di Sanita. 42 (2): 170–3. . PMID 17033137. Arhivat din original (PDF) la . 
  41. ^ „Tamoxifen for Breast Cancer & Side Effects”. Health and Life. . Arhivat din original la . 
  42. ^ „Known and Probable Carcinogens”. American Cancer Society. . Arhivat din original la . Accesat în . 
  43. ^ „Comparative assessment of lipid effects of endocrine therapy for breast cancer: implications for cardiovascular disease prevention in postmenopausal women”. Breast. 15 (3): 301–12. iunie 2006. doi:10.1016/j.breast.2005.08.033. PMID 16230014. 
  44. ^ „Effect of tamoxifen on venous thromboembolic events in a breast cancer prevention trial”. Circulation. 111 (5): 650–6. februarie 2005. doi:10.1161/01.CIR.0000154545.84124.AC. PMID 15699284. 
  45. ^ „Toremifene: an evaluation of its safety profile”. Breast. 15 (2): 142–57. aprilie 2006. doi:10.1016/j.breast.2005.09.007. PMID 16289904. 
  46. ^ „Tamoxifen-induced non-alcoholic steatohepatitis: where are we now and where are we going?”. Expert Opinion on Drug Safety. 6 (1): 1–4. ianuarie 2007. doi:10.1517/14740338.6.1.1. PMID 17181445. 
  47. ^ „Preliminary assessment of cognitive function in breast cancer patients treated with tamoxifen”. Breast Cancer Research and Treatment. 64 (2): 165–76. noiembrie 2000. doi:10.1023/A:1006426132338. PMID 11194452. 
  48. ^ „Estrogen- and tamoxifen-associated effects on brain structure and function”. NeuroImage. 21 (1): 364–71. ianuarie 2004. doi:10.1016/j.neuroimage.2003.08.037. PMID 14741674. 
  49. ^ „Memory impairments with adjuvant anastrozole versus tamoxifen in women with early-stage breast cancer”. Menopause. 14 (6): 995–8. . doi:10.1097/gme.0b013e318148b28b. PMC 2831410Accesibil gratuit. PMID 17898668. 
  50. ^ „Effect of tamoxifen on sexual functioning in patients with breast cancer”. Journal of Clinical Oncology. 17 (5): 1488–92. mai 1999. doi:10.1200/JCO.1999.17.5.1488. PMID 10334535. 
  51. ^ „Quality of life of postmenopausal women in the ATAC ("Arimidex", tamoxifen, alone or in combination) trial after completion of 5 years' adjuvant treatment for early breast cancer”. Breast Cancer Research and Treatment. 100 (3): 273–84. decembrie 2006. doi:10.1007/s10549-006-9260-6. PMID 16944295. 
  52. ^ Ross Cameron; George Feuer; Felix de la Iglesia (). Drug-Induced Hepatotoxicity. Springer Science & Business Media. pp. 565–. ISBN 978-3-642-61013-4. 
  53. ^ „Tamoxifen: Hormone therapy drugs”. Breast Cancer Care (în engleză). . Accesat în . 
  54. ^ Kumar, N.B.; Allen, K.; Cantor, A.; Cox, C.E.; Greenberg, H.; Shah, S.; Lyman, G.H. (). „Weight gain associated with adjuvant tamoxifen therapy in stage I and II breast cancer: fact or artifact?”. Breast Cancer Research and Treatment (în engleză). 44 (2): 135–143. doi:10.1023/A:1005721720840. ISSN 1573-7217. PMID 9232272. 
  55. ^ „Pharmacogenetics of tamoxifen biotransformation is associated with clinical outcomes of efficacy and hot flashes”. Journal of Clinical Oncology. 23 (36): 9312–8. decembrie 2005. doi:10.1200/JCO.2005.03.3266. PMID 16361630. 
  56. ^ „CYP2D6 polymorphisms and the impact on tamoxifen therapy”. Journal of Pharmaceutical Sciences. 96 (9): 2224–31. septembrie 2007. doi:10.1002/jps.20892. PMID 17518364. 
  57. ^ Information about CYP2D6 and tamoxifen from DNADirect's website Arhivat în , la Wayback Machine.
  58. ^ „Association between CYP2D6 polymorphisms and outcomes among women with early stage breast cancer treated with tamoxifen”. JAMA. 302 (13): 1429–36. octombrie 2009. doi:10.1001/jama.2009.1420. PMC 3909953Accesibil gratuit. PMID 19809024. 
  59. ^ „CYP2D6 genotype, antidepressant use, and tamoxifen metabolism during adjuvant breast cancer treatment”. Journal of the National Cancer Institute. 97 (1): 30–9. ianuarie 2005. doi:10.1093/jnci/dji005. PMID 15632378. 
  60. ^ Staff Reports (). „ASCO Updates: Antidepressants Reduce the Effectiveness of Tamoxifen”. CURE (Cancer Updates, Research and Education). Arhivat din original la . 
  61. ^ „Selective serotonin reuptake inhibitors and breast cancer mortality in women receiving tamoxifen: a population based cohort study”. BMJ. 340: c693. februarie 2010. doi:10.1136/bmj.c693. PMC 2817754Accesibil gratuit. PMID 20142325. 
  62. ^ a b c d e f „Pharmacokinetics of selective estrogen receptor modulators”. Clinical Pharmacokinetics. 42 (4): 361–72. . doi:10.2165/00003088-200342040-00004. PMID 12648026. 
  63. ^ „Identification of estrogen-responsive genes by complementary deoxyribonucleic acid microarray and characterization of a novel early estrogen-induced gene: EEIG1”. Molecular Endocrinology. 18 (2): 402–11. februarie 2004. doi:10.1210/me.2003-0202. PMID 14605097. 
  64. ^ „Endoxifen, a new cornerstone of breast cancer therapy: demonstration of safety, tolerability, and systemic bioavailability in healthy human subjects”. Clinical Pharmacology and Therapeutics. 88 (6): 814–7. decembrie 2010. doi:10.1038/clpt.2010.196. PMID 20981001. 
  65. ^ „Pharmacology of estrogens and progestogens: influence of different routes of administration”. Climacteric. 8 Suppl 1: 3–63. august 2005. doi:10.1080/13697130500148875. PMID 16112947. 
  66. ^ „Transdermal drug delivery: clinical considerations for the obstetrician-gynecologist”. Obstet Gynecol. 105 (5 Pt 1): 953–61. mai 2005. doi:10.1097/01.AOG.0000161958.70059.db. PMID 15863530. 
  67. ^ Benno Runnebaum; Thomas Rabe (). Gynäkologische Endokrinologie und Fortpflanzungsmedizin: Band 1: Gynäkologische Endokrinologie. Springer-Verlag. pp. 88–. ISBN 978-3-662-07635-4. 
  68. ^ Wallach, Edward E.; Hammond, Charles B.; Maxson, Wayne S. (). „Current status of estrogen therapy for the menopause”. Fertility and Sterility. 37 (1): 5–25. doi:10.1016/S0015-0282(16)45970-4. ISSN 0015-0282. PMID 6277697. 
  69. ^ „Cofactor dynamics and sufficiency in estrogen receptor-regulated transcription”. Cell. 103 (6): 843–52. decembrie 2000. doi:10.1016/S0092-8674(00)00188-4. PMID 11136970. 
  70. ^ „Tamoxifen resistance in breast tumors is driven by growth factor receptor signaling with repression of classic estrogen receptor genomic function”. Cancer Research. 68 (3): 826–33. februarie 2008. doi:10.1158/0008-5472.CAN-07-2707. PMID 18245484. 
  71. ^ „Regulation of ERBB2 by oestrogen receptor-PAX2 determines response to tamoxifen”. Nature. 456 (7222): 663–6. decembrie 2008. Bibcode:2008Natur.456..663H. doi:10.1038/nature07483. PMC 2920208Accesibil gratuit. PMID 19005469. 
  72. ^ „Role of the estrogen receptor coactivator AIB1 (SRC-3) and HER-2/neu in tamoxifen resistance in breast cancer”. Journal of the National Cancer Institute. 95 (5): 353–61. martie 2003. doi:10.1093/jnci/95.5.353. PMID 12618500. 
  73. ^ „New Mechanism Predicts Tamoxifen Response: PAX2 gene implicated in tamoxifen-induced inhibition of ERBB2/HER2-mediated tumor growth”. www.modernmedicine.com. . Arhivat din original la . Accesat în . 
  74. ^ „Study sheds new light on tamoxifen resistance”. News. CORDIS News. Arhivat din original la . Accesat în . 
  75. ^ „Estrogens and selective estrogen receptor modulators in acromegaly”. Endocrine. 54 (2): 306–314. noiembrie 2016. doi:10.1007/s12020-016-1118-z. PMID 27704479. 
  76. ^ „Selective estrogen-receptor modulators for primary prevention of breast cancer”. J. Clin. Oncol. 23 (8): 1644–55. martie 2005. doi:10.1200/JCO.2005.11.005. PMID 15755972. 
  77. ^ „Inhibition of cytochrome p450 enzymes by the e- and z-isomers of norendoxifen”. Drug Metabolism and Disposition. 41 (9): 1715–20. septembrie 2013. doi:10.1124/dmd.113.052506. PMC 3876808Accesibil gratuit. PMID 23824607. 
  78. ^ „Protein kinase C inhibitors: rationale for use and potential in the treatment of bipolar disorder”. CNS Drugs. 23 (7): 569–82. . doi:10.2165/00023210-200923070-00003. PMC 2802274Accesibil gratuit. PMID 19552485. 
  79. ^ George M. Brenner; Craig Stevens (). Brenner and Stevens' Pharmacology E-Book. Elsevier Health Sciences. pp. 394–. ISBN 978-0-323-39172-6. 
  80. ^ a b c Vincent T. DeVita; Theodore S. Lawrence; Steven A. Rosenberg (). Prostate and Other Genitourinary Cancers: From Cancer: Principles & Practice of Oncology, 10th edition. Wolters Kluwer Health. pp. 990–. ISBN 978-1-4963-5421-1. 
  81. ^ a b „Pharmacokinetics of anti-cancer drugs used in breast cancer chemotherapy”. Advances in Experimental Medicine and Biology. 678: 124–32. . doi:10.1007/978-1-4419-6306-2_16. ISBN 978-1-4419-6305-5. PMID 20738014. 
  82. ^ a b c Bruce A. Chabner; Dan L. Longo (). Cancer Chemotherapy and Biotherapy: Principles and Practice. Lippincott Williams & Wilkins. pp. 655–. ISBN 978-1-4511-4820-6. 
  83. ^ a b „Clinical pharmacokinetics and pharmacogenetics of tamoxifen and endoxifen”. Expert Review of Clinical Pharmacology. 12 (6): 523–536. iunie 2019. doi:10.1080/17512433.2019.1610390. PMID 31008668. 
  84. ^ Virgil Craig Jordan (). Estrogen/antiestrogen Action and Breast Cancer Therapy. Univ of Wisconsin Press. pp. 28,154. ISBN 978-0-299-10480-1. 
  85. ^ William B. Pratt (). The Anticancer Drugs. Oxford University Press. pp. 21–. ISBN 978-0-19-506739-2. 
  86. ^ Philipp Y. Maximov; Russell E. McDaniel; V. Craig Jordan (). Tamoxifen: Pioneering Medicine in Breast Cancer. Springer Science & Business Media. pp. 7–. ISBN 978-3-0348-0664-0. 
  87. ^ Enrique Ravina (). The Evolution of Drug Discovery: From Traditional Medicines to Modern Drugs. John Wiley & Sons. pp. 177–178. ISBN 978-3-527-32669-3. 
  88. ^ Antonio Cano; Joacquim Calaf i Alsina; Jose Luis Duenas-Diez (). Selective Estrogen Receptor Modulators: A New Brand of Multitarget Drugs. Springer Science & Business Media. pp. 52–. ISBN 978-3-540-34742-2. 
  89. ^ Eric S. Orwoll; John P. Bilezikian; Dirk Vanderschueren (). Osteoporosis in Men: The Effects of Gender on Skeletal Health. Academic Press. pp. 717–. ISBN 978-0-08-092346-8. 
  90. ^ „Tamoxifen”. 
  91. ^ „Cancer the generic impact”. BioPortfolio Limited. Arhivat din original la . Accesat în . 
  92. ^ Vose B. „AstraZenecain Cancer: Slide #15” (PDF). AstraZeneca Annual Business Review. www.astrazeneca.com. Arhivat din original (PDF) la . Accesat în . 2004 tamoxifen market share: 70% Source: IMS HEALTH, IMS MIDAS Monthly. July 2004. Aromatase Inhibitors + Tamoxifen