Sistemul mesagerilor de ordin II

De la Wikipedia, enciclopedia liberă
Sari la navigare Sari la căutare

Mesagerii de ordin II sunt molecule de semnalizare intracelulară eliberați de celulă ca răspuns la expunerea ei la molecule de semnalizare extracelulară - mesagerii de ordin I. Mesagerii de ordin II pot declanșa modificări fiziologice la nivel celular, cum ar fi: proliferarea, diferențierea, migrația, supraviețuirea, apoptoza sau depolarizarea.

Fac parte dintre factorii declanșatori ai cascadelor de transducție a semnalului intracelular. [1]

Exemple de mesageri de ordin II includ: AMPc-ul, GMPc-ul, inozitolul trifosfat, diacilglicerolul și calciul. [2] Mesagerii de ordin I sunt factori extracelulari, adesea hormoni sau neurotransmițători, cum ar fi epinefrina, hormonul de creștere și serotonina. Deoarece hormonii peptidici și neurotransmițătorii sunt în mod obișnuit molecule hidrofile, aceștia, de obicei, nu traverseză bistratul fosfolipidic pentru a iniția modificări direct în interiorul celulei, spre deosebire de hormonii steroizi. Această limitare funcțională necesită ca celula să aibă mecanisme de transducție a semnalului de la mesagerul de ordinul I, la mesagerul de ordinul II, astfel încât semnalul extracelular să poată fi propagat intracelular. O caracteristică importantă a sistemului mesagerilor de ordin II este că mesagerii aferenți pot fi cuplați în aval la multiple kinaze pentru amplificarea puterii semnalelor primite de la mesagerii de ordin I. [3] [4] De exemplu, semnalele RasGTP se transmit protein kinazei activate mitogenic (MAPK) pentru amplificarea activării alosterice a factorilor de transcripție proliferativi, precum Myc și CREB.

Earl Wilbur Sutherland Jr. a descoperit mesagerii de ordin II, câștigând astfel Premiul Nobel pentru fiziologie sau medicină în 1971. Sutherland a realizat că epinefrina stimulează hepatocitele să transforme glicogenul în glucoză, deși epinefrina singură nu poate realiza o astfel de transformare. El a descoperit că epinefrina declanșează un al doilea mesager (i.e. mesager de ordin II), AMP-ul ciclic, pentru ca procesul descompunerii glicogenului să se desfășoare. [5] Mecanismele au fost elaborate în detaliu de Martin Rodbell și Alfred G. Gilman, care au câștigat pentru aceasta Premiul Nobel în 1994. [6] [7]

Tipuri de mesageri de ordin II[modificare | modificare sursă]

Există trei generale de mesageri de ordin II:

  • Molecule hidrofobe: molecule insolubile în apă, precum diacilglicerolul și fosfatidilinozitolii, care sunt atașațe membranar, și difuză în spațiul intermembranar, unde interacționează cu proteinele efectoare asociate membranei, reglându-le activitatea.
  • Molecule hidrofile: molecule solubile în apă, precum: AMPc, GMPc, IP<sub id="mwUg">3</sub> și Ca<sup id="mwVA">2+</sup>, care se găsesc în citosol.
  • Gaze: oxid nitric (NO), monoxid de carbon (CO) și hidrogen sulfurat (H2S) care pot difuza atât prin citosol, cât și intermembranar.

Acești mesageri au unele proprietăți comune:

  • Pot fi sintetizați/eliberați și descompuși din nou, prin reacții specifice, de către enzime sau canale ionice.
  • Unii (cum ar fi Ca2+) pot fi stocați în anumite organite și eliberați rapid la nevoie.
  • Sinteza/eliberarea și distrugerea lor pot fi localizate

Mecanisme comune ale sistemelor mesagerilor de ordin II[modificare | modificare sursă]

Schemă generală de funcționare pentru un mesager de ordin II

Există mai multe sisteme de mesagerie secundară (sistemul AMPc, sistemul fosfoinozitol și sistemul acidului arahidonic), dar toate sunt similare în mecanismul general, deși substanțele implicate și efectele generale variază.

În majoritatea cazurilor, un ligand se leagă de o proteină transmembranară receptoare, determinând o schimbare conformațională a acesteia. Această schimbare conformațională poate duce la producerea de mesageri activi de ordin II.

În cazul receptorilor cuplați cu proteina G, modificarea conformației receptorului expune un situs de legare pentru proteina G. Proteina G (numită după moleculele GDP și GTP care se leagă de aceasta) este atașată de membrana internă a celulei, și constă din trei subunități: alfa, beta și gamma. Proteina G acționează ca un transductor.

Când proteina G se leagă de receptor, devine capabilă să schimbe o moleculă GDP (guanozină difosfat), legată de subunitatea sa alfa, cu o moleculă GTP (guanozină trifosfat). Odată ce acest schimb are loc, proteina G devine activă, iar subunitatea sa alfa se desprinde de subunitățile beta și gamma, deplasându-se de-a lungul membranei interne (i.e. stratul intern al bistratului fosfolipidic, reprezentând membrana celulară), contactând o altă proteină legată de membrană, numită „efector primar”.

Efectorul primar întreprinde apoi o acțiune, care creează un semnal (de exemplu, o moleculă) difuzabil în interiorul celulei. Acest semnal este numit mesager de ordin II (sau mesager secundar). Mesagerul secundar poate activa apoi un „efector secundar”, ale cărui efecte depind de propriul sistem de mesagerie.

Ionii de calciu sunt un tip de mesageri de ordin II, fiind responsabili pentru multe funcții fiziologice importante, inclusiv contracția musculară, fertilizarea și eliberarea de neurotransmițător. Ionii sunt în mod normal legați sau depozitați în organele (cum ar fi reticulul endoplasmatic), putând fi eliberați în timpul transducției semnalului. Enzima fosfolipază C produce diacilglicerol și inozitol trisfosfat, care cresc permeabilitatea membranei pentru ionii de Ca2+. Proteina G activă deschide canale de calciu, lăsând ionii de calciu să intre în membrana plasmatică. Celălalt produs al fosfolipazei C, diacilglicerolul, activează protein-kinaza C, care ajută la activarea AMPc (un alt mesager de ordin II).

Exemple[modificare | modificare sursă]

Sistemul

AMPc

Sistemul

Fosfoinozitol

Sistemul

ac. Arahidonic

Sistemul GMPc Sistemul

Tirozin-kinazei

Mesageri de ordin I:

Neurotransmițători (receptori)

Epinefrină (α2, β1, β2)

Acetilcolină (M2)

Epinefrină (α1)

Acetilcolină (M1, M3)

Histamină

(receptor specific)

- -
Mesageri de ordin I:

Hormoni

ACTH, ANP, CRH, CT, FSH,

Glucagon, hCG, LH, MSH, PTH, TSH

AGT, GnRH, GHRH, Oxitocină, TRH - ANP, Monoxid de azot INS, IGF, PDGF
Transductor de semnal GPCR/Gs (β1, β2), Gi (α2, M2) GPCR/Gq O proteină G necunoscută - RTK
Efector primar Adenilat-ciclaza Fosfolipaza C Fosfolipaza A Guanilat-ciclaza RasGEF (Grb2-Sos)
Mesager de ordin II AMPc IP3, DAG, Ca2+ Acid arahidonic GMPc Ras.GTP (Proteina G mică)
Efector secundar Protein-kinaza A PKC, CaM 5-lipoxigenază, 12-lipoxigenază, ciclooxigenază Protein-kinaza G MAP3K (c-Raf)

Mesageri de ordin II ai căii de semnalizare a fosfoinozitolului[modificare | modificare sursă]

IP3, DAG și Ca2+ sunt mesageri de ordin II ai căii fosfoinozitolului. Calea începe cu legarea unor mesageri extracelulari de ordin I, cum ar fi epinefrina, acetilcolina sau hormonii AGT, GnRH, GHRH, oxitocină și TRH, la receptorii lor specifici. Epinefrina se leagă de Receptorul Cuplat cu Proteine α1 GTPază (GPCR) și acetilcolina se leagă de receptorii muscarinici M1 și M2. [8]

Calea de semnalizare a fosfoinozitolului

Legarea mesagerului de ordin I la unul dintre acești receptori are ca rezultat schimbarea conformațională a receptorului. Subunitatea α, cu ajutorul factorilor de schimb ai nucleotidelor de guanină (GEFS), eliberează GDP și leagă GTP, rezultând disocierea și activarea subunității. [9] Subunitatea α activată activează fosfolipaza C, care hidrolizează PIP2 (fosfatidilinozitolul 4,5-bifosfat), rezultând formarea mesagerilor de ordin II: diacilglicerolul (DAG) și inozitolul-1,4,5-trifosfat (IP3). [10] IP3 se leagă de pompele de calciu de pe reticulul endoplasmatic, aducând Ca2+ (un alt mesager de ordin II) în citoplasmă. [11] [12] Ca2+ se leagă în cele din urmă de multe proteine, activând o cascadă de căi enzimatice.

Referințe[modificare | modificare sursă]

 

  1. ^ „First Messengers”. eLS. Chichester: John Wiley & Sons Ltd. mai 2001. doi:10.1002/9780470015902.a0024167. ISBN 978-0470016176. 
  2. ^ „Second Messengers”. Cell Biology (ed. 3rd). Elsevier Inc. . pp. 443–462. doi:10.1016/B978-0-323-34126-4.00026-8. ISBN 978-0-323-34126-4. 
  3. ^ Second Messenger Systems la Medical Subject Headings (MeSH), de la Biblioteca Națională de Medicină din Statele Unite
  4. ^ „Second Messengers”. www.biology-pages.info. Accesat în . 
  5. ^ Reece, Jane; Campbell, Neil (). Biology. San Francisco: Benjamin Cummings. ISBN 978-0-8053-6624-2. 
  6. ^ „The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1994”. NobelPrize.org (în engleză). Accesat în . 
  7. ^ „The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1994”. NobelPrize.org (în engleză). Accesat în . 
  8. ^ „α1-Adrenergic receptor subtypes: molecular structure, function, and signaling”. Circulation Research. 78 (5): 737–49. mai 1996. doi:10.1161/01.RES.78.5.737. PMID 8620593. 
  9. ^ „Lipid modifications of trimeric G proteins”. The Journal of Biological Chemistry. 270 (2): 503–6. ianuarie 1995. doi:10.1074/jbc.270.2.503. PMID 7822269. 
  10. ^ „Inositol phosphate formation and its relationship to calcium signaling”. Environmental Health Perspectives. 84: 141–7. martie 1990. doi:10.1289/ehp.9084141. PMC 1567643Accesibil gratuit. PMID 2190808. 
  11. ^ „Structure and function of inositol 1,4,5-trisphosphate receptor”. Japanese Journal of Pharmacology. 74 (2): 125–37. iunie 1997. doi:10.1254/jjp.74.125. PMID 9243320. 
  12. ^ „Chapter 8: Intracellular Signal Transduction: Second Messengers”. Neuroscience (ed. 2nd). Sinauer Associates. . ISBN 978-0-87893-742-4.