Sari la conținut

Citizină

De la Wikipedia, enciclopedia liberă
Citizină
Identificare
Număr CAS485-35-8[1][2]  Modificați la Wikidata
PubChem10235[3][4]  Modificați la Wikidata
DrugBankDB09028[4]  Modificați la Wikidata
ChemSpider9818[5]  Modificați la Wikidata
UNII53S5U404NU[1][4]  Modificați la Wikidata
KEGGD07770[6]  Modificați la Wikidata
ChEMBLCHEMBL497939[7]  Modificați la Wikidata
Cod ATCN07BA04  Modificați la Wikidata
SMILES
C1C2CNCC1C3=CC=CC(=O)N3C2[3]  Modificați la Wikidata
InChI
InChI=InChI=1S/C11H14N2O/c14-11-3-1-2-10-9-4-8(5-12-6-9)7-13(10)11/h1-3,8-9,12H,4-7H2/t8-,9+/m0/s1[3]  Modificați la Wikidata
Date chimice
FormulăC₁₁H₁₄N₂O[3]  Modificați la Wikidata
Masă molară190,111 u.a.m.[8]  Modificați la Wikidata
Date fizice
Punct de topire152,5 °C  Modificați la Wikidata
Punct de fierbere218 °C  Modificați la Wikidata
Modifică date / text Consultați documentația formatului

Citizina (denumiri alternative: citiziniclină) este un alcaloid chinolizidinic de origine vegetală, prezent în mod natural în mai multe genuri de plante din familia Fabaceae.[9] Este utilizată în principal ca tratament pentru renunțarea la fumat, acționând ca agonist parțial al receptorilor nicotinici de acetilcolină.[10]

Citizina este inclusă pe Lista Medicamentelor Esențiale a Organizației Mondiale a Sănătății[11] și, în 2024, a fost recomandată explicit de OMS în primul său ghid clinic pentru renunțarea la tutun.[12]

Surse botanice

[modificare | modificare sursă]

Citizina se găsește în semințe și în alte părți ale plantelor din subfamilia Faboideae a familiei Fabaceae.[13] Genurile principale care conțin citizină includ Laburnum, Sophora, Anagyris, Baptisia, Genista, Retama, Thermopsis și Ulex.[14]

Speciile cu cel mai ridicat conținut de citizină sunt:

  • Laburnum anagyroides (salcâm galben, "Ploaia de Aur") — cea mai importantă sursă industrială; concentrația de citizină poate atinge până la 3% din greutatea uscată a semințelor coapte; un sinonim al speciei este Cytisus laburnum, din care derivă denumirile istorice ale substanței[14][13]
  • Laburnum alpinum[14]
  • Cytisus scoparius (grozamă)[13]
  • Sophora tetraptera[14]
  • Ulex europaeus — conținea un compus numit inițial "ulexină", dovedit ulterior identic cu citizina[15]
  • Baptisia tinctoria — conținea un compus numit inițial "baptitoxină", dovedit ulterior identic cu citizina[15]
  • Sophora secundiflora — conținea un compus numit "soforină", dovedit identic cu citizina[15]
  • Maackia amurensis, Sophora tonkinensis, Ormosia hosiei — conțin alcaloizi de tip citizinic înrudiți[14]

Laburnum anagyroides este un arbore ornamental mic, nativ din centrul și sud-estul Europei, cultivat pe scară largă în zone temperate din întreaga lume (inclusiv în România) pentru florile sale galbene în raceme pendule.[14]

Istoric

[modificare | modificare sursă]

Citizina a fost descoperită în 1818 și izolată pentru prima dată în 1865 de Husemann și Marme.[16] În 1912, Dale și Laidlaw au documentat acțiunile sale farmacologice ca "calitativ indistincte de cele ale nicotinei".[16][17]

Extractele din semințe și flori de Laburnum au fost folosite ca emetice timp de secole în medicina tradițională europeană.[18]

Secolul XX:

  • Al Doilea Război Mondial — Soldații germani și ruși fumau frunzele de Laburnum anagyroides ca substitut accesibil de tutun în perioadele de lipsă, oferind astfel prima dovadă empirică că substanța imită efectele nicotinei.[16]
  • 1953 — Paskov și Dobrev descriu proprietățile farmacologice ale citizinei și prima utilizare în tratamentul dependenței de nicotină.[19]
  • 1964 — Tabex este introdus pe piața bulgară, produs de Sopharma AD Bulgaria, ca primul medicament comercial pe bază de citizină.[20]
  • 1965 — Primul studiu clinic pentru renunțarea la fumat cu citizină (Stoyanov și Yanachkova).[19]
  • 1968–1974 — Studii clinice controlate placebo în Bulgaria și Germania demonstrează eficacitatea în dependența de nicotină.[19]

Secolul XXI:

  • 2011 — Un studiu randomizat controlat de amploare (740 pacienți), publicat în New England Journal of Medicine, demonstrează eficacitatea citizinei față de placebo pe 12 luni.[21]
  • Iulie 2024 — OMS publică primul său Ghid Clinic pentru Renunțarea la Tutun, incluzând explicit citizina alături de vareniclină, NRT și bupropion.[22]
  • Septembrie 2025 — FDA acceptă cererea de autorizare (NDA) pentru citiziniclină cu dată-țintă de decizie PDUFA 20 iunie 2026.[23]

Farmacologie

[modificare | modificare sursă]

Mecanism de acțiune

Citizina acționează ca agonist parțial al receptorilor nicotinici de acetilcolină (nAChR), în special al subtipului α4β2, predominant în sistemul nervos central.[24][25] Afinitatea sa pentru receptorii α4β2 este ridicată, ceea ce stă la baza eficacității clinice.[19]

Mecanismul dublului efect este esențial pentru eficacitatea în renunțarea la fumat:[25]

  1. Efect agonist parțial — Stimulează parțial receptorii nicotinici, reducând simptomele de sevraj (neliniște, iritabilitate, poftă de tutun) la fumătorii care încearcă să renunțe.
  2. Efect antagonist competitiv — Ocupând receptorii, citizina blochează parțial legarea nicotinei, reducând recompensa și satisfacția obținute din fumatul de țigări în cazul recăderilor.

Citizina reduce eliberarea de dopamină în sistemul mesolimbic, mecanism central al dependenței de nicotină.[25]

Structura moleculară a citizinei prezintă similitudini cu nicotina, fapt documentat încă din 1912.[16]

Notă istorică: Citizina a servit drept model structural pentru sinteza vareniclinei (Champix/Chantix), medicament aprobat de FDA în 2006 pentru renunțarea la fumat.[26]

Farmacocinetică
Parametru Valoare
Cale de administrare Orală (comprimate)
Timp de înjumătățire ~4,8 ore
Biodisponibilitate Bună după administrare orală
Eliminare Preponderent renală, fără metabolism semnificativ

Surse: Tutka et al. (2019).[19]

Timpul scurt de înjumătățire (4,8 ore) impune administrări multiple pe zi, cu reducere treptată a dozei pe parcursul curei.

Utilizări medicale

[modificare | modificare sursă]

Renunțarea la fumat

Citizina este utilizată ca tratament farmacologic pentru dependența de nicotină în contextul renunțării la fumat. Schema clasică de tratament (schema de 25 de zile) este:[27][19]

Zilele Doze/zi Interval
1–3 6 1 comprimat la 2 ore
4–12 5 1 comprimat la 2,5 ore
13–16 4 1 comprimat la 3 ore
17–20 3 1 comprimat la 5 ore
21–25 2 1 comprimat dimineața și seara

Fiecare comprimat conține 1,5 mg citiziniclină (citizină). Renunțarea completă la fumat trebuie atinsă până în ziua a 5-a de tratament. Fumatul nu trebuie continuat în timpul tratamentului, deoarece poate agrava reacțiile adverse. În caz de eșec, tratamentul poate fi reluat după 2–3 luni.[28][29]

Renunțarea la vapat (indicație în cercetare)

Citiziniclina este investigată ca tratament pentru dependența de nicotină indusă prin vaporizatoare electronice (e-cigarette). FDA a acordat companiei Achieve Life Sciences un Commissioner's National Priority Voucher (CNPV) pentru această indicație în octombrie 2025, recunoscând-o ca una dintre doar 9 terapii prioritare pentru renunțarea la vaping.[30]

Eficacitate clinică

[modificare | modificare sursă]

Studii randomizate controlate majore

  • West et al. (2011) — 740 pacienți, Polonia; citizina a crescut rata de abstinență continuă la 12 luni de la 2,4% (placebo) la 8,4%.[21]
  • Walker et al. (2014, Noua Zeelandă) — citizina s-a dovedit superioară terapiei de substituție nicotinică (NRT) în renunțarea la fumat pe termen scurt.[31]
  • Courtney et al. (JAMA 2021) — studiu randomizat de non-inferioritate care compară direct citizina cu vareniclina; eficacitate similară, cu profil de efecte adverse mai favorabil pentru citizină.[32]
  • Rigotti et al. (JAMA 2023) — studiu de Faza 3 cu citiziniclină în Statele Unite (studiu ORCA-3); eficacitate semnificativă față de placebo, studiu-cheie pentru cererea NDA la FDA.[33]

Meta-analize și sinteze sistematice

Meta-analiză Cochrane (Livingstone-Banks et al., 2023) pe 4 studii controlate placebo (4.623 participanți): citizina superioară față de placebo (RR 1,30; IC 95%: 1,15–1,47; dovezi de certitudine moderată).[34]

Puljevic et al. (Addiction, 2024) pe 6 studii: raport de risc de 2,65 (IC 95%: 1,50–4,67) față de placebo; eficacitate superioară față de NRT (RR 1,36; IC 95%: 1,06–1,73) și comparabilă cu vareniclina (RR 0,96; IC 95%: 0,63–1,45).[35]

Meta-analiză 2025 (7 studii, 3.847 adulți): raport de risc de 2,92 (IC 95%: 1,76–4,87) față de placebo; prima analiză sistematică a duratei optime de tratament.[36]

Efecte adverse

[modificare | modificare sursă]

Citizina are un profil de siguranță favorabil față de alte medicamente pentru renunțarea la fumat. Efectele adverse sunt în general ușoare și reversibile.[19]

Efecte adverse frecvente:[37]

  • Greață, vărsături, dispepsie, dureri abdominale superioare
  • Tulburări de somn / insomnie
  • Cefalee
  • Iritabilitate (parțial atribuibilă sevrajului nicotinic)
  • Xerostomie (gură uscată)

Contraindicații:[38]

  • Sarcină și alăptare (citizina are proprietăți teratogene)
  • Angină instabilă, infarct miocardic recent, aritmii semnificative clinic
  • Accident vascular cerebral recent
  • Hipertensiune arterială necontrolată
  • Boli renale și/sau hepatice severe
  • Hipertiroidism
  • Ulcer gastric și duodenal
  • Diabet zaharat
  • Tumori cromafine ale medularei suprarenale (feocromocitom)
  • Boală de reflux gastroesofagian (GERD)
  • Schizofrenie
  • Vârsta sub 18 ani și peste 65 de ani (experiență clinică limitată)

Interacțiuni medicamentoase notabile:[39] Defumoxan nu trebuie administrat concomitent cu medicamente antituberculoase. Oprirea fumatului poate necesita ajustarea dozei de teofilină (astm), tacrină (Alzheimer), clozapină (schizofrenie) și ropinirol (boala Parkinson).

Spre deosebire de vareniclină, citizina nu a fost asociată cu modificări neuropsihiatrice severe (depresie, ideație suicidară) în studiile clinice.[19]

Disponibilitate și denumiri comerciale

[modificare | modificare sursă]
Denumire comercială Producător Piețe principale
Defumoxan Aflofarm Farmacja Polska Sp. z o.o. (Polonia) România
Desmoxan Aflofarm Farmacja Polska Sp. z o.o. (Polonia) Polonia
Tabex Sopharma AD (Bulgaria) Fostele state sovietice, Europa de Est și de Vest

Surse: Wikipedia engleză (Cytisine);[40] Prospect Defumoxan ANMDMR.[41]

Disponibilitate în România

În România, citizina este comercializată în principal sub denumirea Defumoxan, produs de compania poloneză Aflofarm Farmacja Polska Sp. z o.o. și autorizat de Agenția Națională a Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale din România (ANMDMR).[41] Medicamentul este disponibil fără prescripție medicală (OTC) în farmaciile din România,[42] sub forma de comprimate rotunde, biconvexe, de culoare albă, cu diametrul de 6 mm, câte 100 comprimate per cutie — cantitate suficientă pentru un tratament complet de 25 de zile.[41]

Fiecare comprimat de Defumoxan conține 1,5 mg citiziniclină (denumire folosită anterior: citizină) ca substanță activă, alături de excipienți: manitol (E 421), celuloză microcristalină, stearat de magneziu, dibehenat de glicerol și hipromeloză 3 mPas.[41]

Prospectul produsului a fost revizuit în decembrie 2025, reflectând actualizarea denumirii substanței active din "citizină" în "citiziniclină", conform nomenclaturii internaționale (INN).[43]

Statut regulatory

[modificare | modificare sursă]

Europa

Citizina este disponibilă de decenii în Europa de Est ca medicament autorizat la nivel național. Nu deține autorizație centralizată a Agenției Europene pentru Medicamente (EMA).[44] În România, medicamentul este autorizat sub denumirea comercială Defumoxan (Aflofarm), disponibil fără prescripție medicală.[41] În Bulgaria circulă sub marca Tabex (Sopharma), iar în Polonia sub Desmoxan (același producător Aflofarm).[40]

Organizația Mondială a Sănătății

Citizina figurează pe Lista Medicamentelor Esențiale a OMS.[45] În iulie 2024, OMS a publicat primul său Ghid Clinic pentru Renunțarea la Tutun la Adulți, care include citizina cu o recomandare de nivel puternic alături de vareniclină, NRT și bupropion. Deși la fel de eficace ca medicamentele de primă linie, citizina este listată separat deoarece certitudinea dovezilor este moderată și disponibilitatea sa legală variază între țări.[46]

Statele Unite ale Americii Citizina nu este în prezent aprobată de FDA în SUA. Compania farmaceutică Achieve Life Sciences a depus în iunie 2025 o cerere de autorizare (NDA) pentru citiziniclină ca tratament al dependenței de nicotină pentru renunțarea la fumat la adulți. FDA a acceptat cererea în septembrie 2025, stabilind data-țintă de decizie PDUFA la 20 iunie 2026.[23] NDA este susținut de datele din studiile de Faza 3 ORCA-2 și ORCA-3, cu peste 2.000 de participanți.[47]

Dacă va fi aprobată, citiziniclina ar deveni primul medicament nou pentru renunțarea la fumat aprobat de FDA în două decenii.[23]

Note

[modificare | modificare sursă]
  1. 1 2 „cytisine” (în engleză). Wikidata Q116031405. Accesat în .
  2. ↑ „CAS Common Chemistry”. Wikidata Q18907859. Accesat în .
  3. 1 2 3 4 „Citisină” (în engleză). PubChem. Wikidata Q278487. Accesat în .
  4. 1 2 3 „InChIKey: ANJTVLIZGCUXLD-DTWKUNHWSA-N”.
  5. ↑ „Citisină” (în engleză). ChemSpider. Wikidata Q2311683. Accesat în .
  6. ↑ „Citisină” (în engleză). ChEBI. Wikidata Q902623. Accesat în .
  7. ↑ „Citisină” (în engleză). ChEMBL. Wikidata Q6120337. Accesat în .
  8. ↑ „Citisină” (în engleză). PubChem. Wikidata Q278487. Accesat în .
  9. ↑ „Cytisine — CID 10235”. PubChem, National Institutes of Health. Accesat în mai 2026.
  10. ↑ Tutka, P.; Zatoński, W. (). „Cytisine for the treatment of nicotine addiction: from a molecule to therapeutic efficacy”. Pharmacological Reports. 58: 777–798. PMID 17220536.
  11. ↑ „A.8 Cytisine — EML Expert Review” (PDF). World Health Organization. . Accesat în mai 2026.
  12. ↑ „WHO releases first-ever clinical treatment guideline for tobacco cessation in adults”. World Health Organization. . Accesat în mai 2026.
  13. 1 2 3 Tutka, P.; Zatoński, W. (). „Cytisine for the treatment of nicotine addiction: from a molecule to therapeutic efficacy”. Pharmacological Reports. 58 (6): 777–798. PMID 17220536.
  14. 1 2 3 4 5 6 Petruczynik, A.; Wróblewski, K.; Misiurek, J. (). „Determination of Cytisine and N-Methylcytisine from Selected Plant Extracts by High-Performance Liquid Chromatography and Comparison of Their Cytotoxic Activity”. Toxins. 12 (9): 557. doi:10.3390/toxins12090557. PMC 7551552 Accesibil gratuit. PMID 32872484.
  15. 1 2 3 Prochaska, J.J.; Das, S.; Benowitz, N.L. (). „Cytisine, the world's oldest smoking cessation aid”. BMJ. 347: f5198. doi:10.1136/bmj.f5198. PMID 24018972.
  16. 1 2 3 4 Prochaska, J.J.; Das, S.; Benowitz, N.L. (). „Cytisine, the world's oldest smoking cessation aid”. BMJ. 347: f5198. doi:10.1136/bmj.f5198. PMID 24018972.
  17. ↑ Dale, H.H.; Laidlaw, P.P. (). „The physiological action of cytisine, the active alkaloid of laburnum (Cytisus laburum)”. J Pharmacol Exp Ther. 3: 205–221.
  18. ↑ Tutka, P.; Zatoński, W. (). „Cytisine for the treatment of nicotine addiction: from a molecule to therapeutic efficacy”. Pharmacological Reports. 58: 777–798. PMID 17220536.
  19. 1 2 3 4 5 6 7 8 Tutka, P. (). „Cytisine for nicotine addiction treatment: a review of pharmacology, therapeutics and an update of clinical trial evidence for smoking cessation”. Addiction. 114 (8): 1352–1367. doi:10.1111/add.14721. PMID 31025448.
  20. ↑ Zatonski W, Cedzynska M, Tutka P, et al An uncontrolled trial of cytisine (Tabex) for smoking cessation Tobacco Control 2006;15:481-484.
  21. 1 2 West, R.; Zatonski, W.; Cedzynska, M. (). „Placebo-Controlled Trial of Cytisine for Smoking Cessation”. N Engl J Med. 365: 1193–1200. doi:10.1056/NEJMoa1102035. PMID 21991893.
  22. ↑ „WHO releases first-ever clinical treatment guideline for tobacco cessation in adults”. World Health Organization. . Accesat în mai 2026.
  23. 1 2 3 „Achieve Life Sciences Announces FDA Acceptance of Cytisinicline New Drug Application”. Achieve Life Sciences, Inc. . Accesat în mai 2026.
  24. ↑ „Cytisine — Pharmacological description”. Sigma-Aldrich. Accesat în mai 2026.
  25. 1 2 3 Tutka, P.; Zatoński, W. (). „Cytisine for the treatment of nicotine addiction: from a molecule to therapeutic efficacy”. Pharmacological Reports. 58: 777–798. PMID 17220536.
  26. ↑ „Cytisine — ScienceDirect Topics”. ScienceDirect / Elsevier. Accesat în mai 2026.
  27. ↑ „Prospect Defumoxan 1,5 mg comprimate” (PDF). Agenția Națională a Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale din România (ANMDM). . Accesat în mai 2026.
  28. ↑ „Prospect Defumoxan 1,5 mg comprimate” (PDF). ANMDM România. . Accesat în mai 2026.
  29. ↑ „Cytisine for smoking cessation: A systematic review and meta-analysis suggesting potential benefits of extended treatment protocols”. medRxiv (preprint). . doi:10.1101/2025.07.23.25332030.
  30. ↑ „Achieve Life Sciences Receives FDA Commissioner's National Priority Voucher for Cytisinicline for Vaping Cessation”. Achieve Life Sciences, Inc. . Accesat în mai 2026.
  31. ↑ Walker, N. (). „Cytisine versus nicotine for smoking cessation”. N Engl J Med. 371: 2353–2362. doi:10.1056/NEJMoa1407764. PMID 25517706.
  32. ↑ Courtney, R.J. (). „Effect of Cytisine vs Varenicline on Smoking Cessation: A Randomized Clinical Trial”. JAMA. 326 (1): 56–64. doi:10.1001/jama.2021.7621. PMID 34228000.
  33. ↑ Rigotti, N.A. (). „Cytisinicline for Smoking Cessation: A Randomized Clinical Trial”. JAMA. 330 (2): 152–160. doi:10.1001/jama.2023.10042. PMID 37428480.
  34. ↑ Livingstone-Banks, J. (). „Nicotine receptor partial agonists for smoking cessation”. Cochrane Database Syst Rev. 5: CD006103. doi:10.1002/14651858.CD006103.pub8. PMID 37142273.
  35. ↑ Puljevic, C. (). „Systematic review and meta-analyses of cytisine to support tobacco cessation”. Addiction. 119 (10): 1713–1725. doi:10.1111/add.16592. PMID 38877637.
  36. ↑ „Cytisine for smoking cessation: A systematic review and meta-analysis suggesting potential benefits of extended treatment protocols”. medRxiv (preprint). . doi:10.1101/2025.07.23.25332030.
  37. ↑ „Prospect Defumoxan 1,5 mg comprimate” (PDF). ANMDM România. . Accesat în mai 2026.
  38. ↑ „Prospect Defumoxan 1,5 mg comprimate” (PDF). ANMDM România. . Accesat în mai 2026.
  39. ↑ „Prospect Defumoxan 1,5 mg comprimate” (PDF). ANMDM România. . Accesat în mai 2026.
  40. 1 2 Eroare la citare: Etichetă <ref> invalidă; niciun text nu a fost furnizat pentru referințele numite "enwiki"
  41. 1 2 3 4 5 „Prospect Defumoxan 1,5 mg comprimate” (PDF). ANMDM România. . Accesat în mai 2026.
  42. ↑ „Defumoxan — OTC”. Aflofarm. Accesat în mai 2026.
  43. ↑ „Prospect Defumoxan 1,5 mg comprimate, revizuit decembrie 2025” (PDF). ANMDM România. Accesat în mai 2026.
  44. ↑ „25th WHO EML Expert Committee — Cytisine Review” (PDF). World Health Organization. . Accesat în mai 2026.
  45. ↑ „A.8 Cytisine — EML Expert Review” (PDF). WHO. . Accesat în mai 2026.
  46. ↑ „WHO clinical treatment guideline for tobacco cessation in adults — Recommendations”. WHO / NCBI Bookshelf. . Accesat în mai 2026.
  47. ↑ „Achieve Life Sciences Q3 2025 Results — Cytisinicline Program Update”. Achieve Life Sciences. . Accesat în mai 2026.

Vezi și

[modificare | modificare sursă]
 Acest articol legat de un medicament este un ciot. Puteți ajuta Wikipedia prin completarea lui.
Adus de la https://ro.wikipedia.org/w/index.php?title=Citizină&oldid=17911766